[发明专利]一种由纳米材料和外加辐射源组成的实现肿瘤血管阻断的肿瘤治疗药物

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种由纳米材料和外加辐射源组成的实现肿瘤血管阻断的肿瘤治疗药物。

背景技术

近年来癌症的发病率和死亡率均呈上升趋势，每年全球新增癌症患者多达1500万人，严重地威胁着人类的健康。传统的三大肿瘤治疗方法即外科手术、放疗和化疗都是以杀伤肿瘤细胞为主要目标。然而，随着癌症研究的日益进展，人们逐渐认识到，肿瘤组织里不仅有肿瘤细胞，还有丰富的肿瘤新生血管，肿瘤组织实际上是由肿瘤细胞和肿瘤新生血管形成的一个完整生态系统。一个肿瘤瘤体要想快速长大，必须依赖肿瘤新生血管的生成，并且肿瘤血管是癌细胞的主要转移通道，因此，阻断或破坏肿瘤血管，一方面能切断肿瘤组织的营养供给，“饿死”肿瘤，另一方面会最大程度地阻断癌细胞的扩散和转移。

实体瘤与正常组织相比，在解剖学和病理学上存在很大差异。正常的血管生长周期是一年，一般由内膜、中膜和外膜三层膜组成。而肿瘤血管的生长周期为4天，结构上只有一层薄薄的内膜，并且由于内皮细胞间隙较大、结构不完整，导致肿瘤血管包含有大量纳米尺寸的小孔，血浆能够透过而出。此外，肿瘤处血运丰富，肿瘤血管还具有血流量多，血压高的特点，是正常血管压力的3倍。

基于正常血管和肿瘤血管差异，针对肿瘤血管特殊性，可以设计特异性地将肿瘤血管破坏的肿瘤治疗方法，类似于肿瘤血管阻断剂(vascular disrupting,agents,VDAs)。VDAs是通过选择性地破坏恶性肿瘤新生血管从而实现治疗癌症目的的药物，它靶向已生成的肿瘤血管，通过快速改变内皮细胞形状或损伤内皮细胞引起内皮细胞凋亡，暴露基底膜，显著影响毛细血管血流量，从而瓦解实体瘤内部的血管系统，导致肿瘤局部缺血和大范围坏死。该类药物中研究最多的是小分子VDAs，现已有多种小分子VDAs进入临床前期实验中。但是，大部分VDAs类候选药被发现有比较严重的副作用，例如齐布司他、CA-1P和MPC-6827等Ⅰ/Ⅱ期临床试验均报道有心血管不良反应如高血压、心动过速、缓慢性心律失常、心房颤动、心肌梗死，且与剂量呈相关性，这些不良反应限制了其在临床上的广泛使用。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种纳米材料的新用途。

本发明所提供的纳米材料的新用途是其作为肿瘤血管阻断剂药物，结合与其相匹配的辐射源实现治疗肿瘤的目的。

本发明所述的纳米材料具备下述所有性质：(1)表面为亲水性，使其能够经由静脉注入到生物体内并被运载至肿瘤血管；(2)表面带有一定电负性，使其与正常细胞及正常组织的血管内壁等不产生非特异吸附性，一方面避免所述纳米材料在血管内聚集栓塞，另一方面也使其不易吸附于正常组织或血管壁，避免对正常细胞和组织的伤害；(3)纳米材料的颗粒尺寸范围介于50-250nm之间，且该材料具有刚性(即不易变形)，使其在欲通过肿瘤血管壁孔隙时能够被卡住；(4)所述纳米材料能够吸收外界辐射能量并在内部转化成为热能，同时将所述热能蓄积，使得所述纳米材料的形态结构发生剧烈变化，从而导致肿瘤血管内皮细胞的形态结构或功能的改变，最终破坏肿瘤血管。

所述纳米材料的形态结构发生改变的可能途径如下：对于具有单晶/多晶结构的纳米材料来说，当蓄积的温度超过材料的相变温度点(40-150℃)，材料体积迅速地发生膨胀；对于内部疏松并含有结合水的纳米材料，蓄积的温度超过100℃蒸发内部的水产生水蒸气，当蒸气压累积到一定程度超过材料的结合力发生微型爆炸；或者材料骤热直接发生爆炸；所述的可能途径均可以作用于肿瘤血管，最终达到高效治疗肿瘤的效果。

本发明所述的纳米材料是由主体材料经过水溶性和电负性修饰得到的。所述主体材料是具有可以吸收外界辐射(红外线、可见光、X射线、交变磁场，射频等)能量并蓄积热量的纳米材料，可以是单质金属或非金属材料，也可以是复合材料，典型的材料例如：富勒烯纳米颗粒、内嵌金属富勒烯纳米颗粒、贵金属纳米团簇(包括金纳米团簇、银纳米团簇、铂纳米团簇)、四氧化三铁纳米材料、氧化锌纳米材料、硫化锌纳米材料、硒化镉纳米材料、碲化镉纳米材料、稀土氧化物纳米材料、碳量子点、碳纳米角、碳纳米管、石墨烯等及其任意组合。

本发明所述的纳米材料具体可为AuSiO₂纳米颗粒(即荷负电的SiO₂层包覆Au纳米颗粒的复合纳米粒子，Zeta电势-34±0.4eV)、水溶性富勒烯纳米颗粒、水溶性金属富勒烯纳米颗粒、表面包覆亲水层的Fe₃O₄纳米颗粒等。