[发明专利]泰拉霉素油质注射剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，涉及将泰拉霉素与适量的助溶剂组合，溶于油性介质中，制备泰拉霉素油质注射剂。

背景技术

泰拉霉素(Tulathromycin)是一种动物专用的半含成抗生素，具有抗菌谱广、活性高、临床用量少、低毒、低残留、不致畸、一次给药即可完成整个治疗过程等众多优点。因此，泰拉霉素自上市以来，引起了世界各国普遍重视。已市售的泰拉霉素产品为注射液，它是一种可与水互溶的溶液型注射剂。专利公开的技术多数是用有机溶剂/水共溶剂和酸性条件制备泰拉霉素注射剂(CN1429232A、CN101422479A、CN102048747A、CN101416977A)。目前市售的泰拉霉素注射剂和以上专利公开的制剂，共同不足是刺激性大，注射时常常会引起暂短性的疼痛和注射部位肿胀。

为了克服上述制剂不足，专利CN102657672A公开了一种利用纳米乳技术将泰拉霉素和甲氧苄啶制备成纳米乳注射剂。纳米乳剂具有起效快，吸收好，生物利用度高，注射部位药物残留少等特点。但由于稳定性等因素的制约，一般来讲，利用纳米乳技术不易制备出高载药量的制剂。载药量低的制剂，临床应用于大动物时，需注射较多体积的药液，会给使用带来不方便，并且注射过多体积的药液，诱发疼痛和应激反应的倾向提高。另外，相对而言纳米乳剂的缓释作用有限。

多数药物分散在油性介质中都可制备出稳定的、高载药量的油质注射剂。但含疏水性药物的油质注射剂，一般起效较慢，不利于急性重症感染动物的治疗。在油剂中加入适量的亲水性溶剂和水溶性好的表面活性剂可明显的提高油剂的速释效果，并且加入量合适时，制剂仍可保留油剂的长效作用。因此，应用油性介质与亲水性溶剂和非离子表面活性剂组合，制备的含抗菌药物的注射液，更适用于重症感染动物的治疗。

发明内容

本发明采用油性共溶剂与适量的甲醛缩甘油、吐温-80、氢化蓖麻油(HCO)组合，来制备含泰拉霉素的油质注射剂。该油质注射剂具有载药量高、稳定好、生物相容性好等优点，它不同于已公开的含泰拉霉素的注射剂及制备技术。现将油性共溶剂的筛选、本发明油剂的组成、制备及技术特点等阐述如下：

1、油性共溶剂的筛选

(1)组成共溶剂的助溶剂

通过溶解度实验，结果显示，泰拉霉素在乙醇、1，2丙二醇、甲醛缩甘油、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、苯甲酸苄酯这些溶剂中的溶解度均大于20％，从溶剂的毒性、生理耐受性、对制剂释药速率的影响和粘度等方面综合考虑，选择甲醛缩甘油和苯甲酸苄酯作为油剂的助溶剂。

(2)组成共溶剂的油性介质

在注射剂中常用的油性介质有植物油、油酸乙酯、十四烷酸异丙酯(IPM)、辛/癸酸三甘油酯、三乙酸甘油酯等，从毒性、生理耐受性、粘度和价格等方面综合考虑，选择IPM、油酸乙酯作为本油剂的油性介质。实验显示，IPM或油酸乙酯与甲醛缩甘油不互溶，但苯甲酸苄酯既与甲醛缩甘油互溶，也与IPM或油酸乙酯互溶，并且苯甲酸苄酯对泰拉霉素有很好的溶解能力，用苯甲酸苄酯作为搭桥溶剂可使甲醛缩甘油与IPM或油酸乙酯互溶。现将溶剂的互溶性试验及结果示于下表。

(3)泰拉霉素在油性共溶剂中的溶解性试验，

试验及结果如下表所示：

2、油剂遇水后的稳定性问题

在油剂中加入适量的亲水性溶剂，可使药物易于突破油相，有助于提高油剂的速释效果，这对于处在急性感染期病畜的治疗很重要，因此，在本剂中加入了亲水性溶剂甲醛缩甘油，这就有必要考察油剂遇水后的稳定性问题，既油剂遇体液后是否会因为亲水性溶剂的优先释放而导致疏水性药物部分析晶，并沉积于注射部位，这样不但使药物的生物利用度降低，还会造成药物在注射部位长时间残留。试验方法为：将油剂4ml加入到刻度准确的25ml具塞试管中，加入8ml水，往复振荡数次，使之混合，然后静置48小时，观察是否有物质析出。试验结果见下表：

试验结果告诉我们，油剂1-油剂4与水混合后静置，部分药物从油相转入水相而析出；甲醛缩甘油加入量增加，析出量有随之增加的趋势。

为了克服制剂遇水析出问题，在制剂中加入了吐温-80，试验结果显示，吐温-80的加入，同时提高苯甲酸苄酯含量，可有效的阻止制剂遇水析晶。试验结果见下表。

3、油剂组成：