[发明专利]含阿维菌素类药物可乳化油质注射剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将阿维菌素类药物与泊洛沙姆188、氢化蓖麻油和油性介质组合，制备可乳化的油质注射剂。

背景技术

阿维菌素类药物包括阿维菌素、伊维菌素、乙酰胺基阿维菌素、多拉菌素、美贝霉素肟、莫西菌素，它们在兽医临床主要用于动物寄生虫病防治(朱模忠主编，兽药手册，化学工业出版社，2002年7月第1版，第167-174页)。这些抗寄生虫药物已上市应用有30多年，在国内外长期使用的地方都不同程度的产生了耐药性，并且耐药性仍在日趋发展。因此，从有效控制耐药性寄生虫方面考虑，开发峰期血药浓度水平适当提高、并且药效持续时间相对较长的缓释注射剂，应更适合动物寄生虫病防治的要求。

专利CN 101623256B公开了一种伊维菌素微乳剂，制剂是由伊维菌素、油相、吐温-80、1，2-丙二醇、水组成。微乳剂具有生物利用度高、起效快，血药峰浓度比普通制剂高等特点。但微乳剂有效血药浓度维持时间较短(William C.Campbell editor，IVERMECTIN AND ABAMECTIN，1989 by Springer-verlag New York Inc，P118-119)。

专利WO 99/27906公开了一种用乙酰化单甘油酯、氢化蓖麻油、抗氧剂和三乙酸甘油酯制备的3.15％伊维菌素油质注射剂，由于氢化蓖麻油与乙酰化单甘油酯的加入，使制剂的释药速率显著减缓，药效维持时间延长。该制剂已商品化，在南美洲等地区主要用于牛寄生虫病防治，以0.63mg/kg b.w.皮下注射，一次给药，药效持续时间长达70多天。该制剂虽然给药剂量为普通制剂(用丙二醇、甲醛缩甘油制备的1％伊维菌素注射液)的3.15倍，但峰期血药浓度并不高(约25ng/ml)。该制剂在给药后第28天才能达到90％以上的驱虫效果(专利CN102316876A)。

专利CN 103720652A公开了一种用泊洛沙姆407制备的含阿维菌素类药物的油质注射剂，制剂中包含的泊洛沙姆407具有在体温下发生胶凝的特性，制剂注入体内，药物被油和凝胶双重包裹着存在于注射部位，其缓释效果优于常规方法制备的油剂，但速释效果远不如乳剂和微乳剂。

专利CN102316876A公开了一种用棉籽油∶苯甲酸苄酯(55∶45)为溶剂制备的3.5％多拉菌素油质注射剂，用于牛寄生虫病防治，以0.7mg/公斤体重一次给药，在给药后第14天达到90％以上的驱虫效果，并可持续长达105天。该制剂主要优点是，药物的“保留时间”(休药期)仅为63天，为“其它高剂量化合物的保留时间的一半”。这是因为棉籽油/苯甲酸苄酯具有“对药物溶解性的优良能力，使药物在注射部位沉淀的倾向降低，从而保留时间减少”。

发明内容

本发明制剂不同于上述已公开的制剂和制备技术，本发明是将具有乳化性能的泊洛沙姆188(P188)与氢化蓖麻油(HCO)组合并分散于油性介质中，制备一种高浓度、高给药剂量的油质注射剂，该制剂遇水(或体液)会发生乳化，有乳剂的一些特征，还有油剂的特征，本制剂用于猪、牛、羊寄生虫病防治，以较高剂量(0.48-1.2mg/kg b.w.)皮下或肌内注射，在注射部位发生乳化的部分药物相对吸收较快，起到了速效作用，油包裹着的药物在较长时间内缓慢释放，起到了长效作用。本发明将这种遇水(或体液)会发生部分乳化的油剂称之为可乳化油质注射剂。现将制剂组成、制备方法和技术特点说明如下：

1、制剂组成

本制剂包括阿维菌素类药物、P188、HCO、抗氧剂和油性介质。在每100ml制剂中包含3-10g阿维菌素类药物、2-12g P188、0.2-1.2g HCO、0.03-0.06g抗氧剂，油性介质加至终体积。

所述的阿维菌素类药物包括阿维菌素、伊维菌素、乙酰胺基阿维菌素、多拉菌素、美贝霉素肟、莫西菌素。

所述的抗氧剂包括叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)或没食子酸丙酯(PG)中的一种或一种以上任何比例的混合物。

所述的油性介质为油酸乙酯、苯甲酸苄酯、注射用大豆油、玉米油、茶籽油、蓖麻油、棉籽油中的一种或一种以上任意比例的组合物。

在每100ml制剂中：阿维菌素类药物适宜含量为3.5-6g，P188的适宜含量为2-5g，HCO的适宜含量为0.35-0.85g。

在每100ml制剂中还包含0.2-1.2g大豆卵磷脂。

2、制备方法