[发明专利]一种灭菌唑中间体的制备方法

权利要求书

1.一种灭菌唑中间体5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 

(1)使环戊酮和吗啡啉在有机溶剂中和催化剂存在下以及温度40～80℃下发生肟化反应生成中间体I，所述催化剂为对甲基苯磺酸或者无水硫酸铝，反应方程式如下： 

(2)使中间体I和对氯苯甲醛在溶剂中，在温度40～80℃下发生缩合反应生成中间体II，反应方程式如下： 

(3)使中间体II在酸性条件下水解生成中间体III，酸性条件为选自HCl/H₂O体系，H₂SO₄/H₂O体系和H₃PO₄/H₂O体系中的一种，水解在回流温度下进行，水解结束后，蒸出体系中的水分，进行下一步反应，该步反应方程式如下： 

(4)使中间体III与卤代甲烷在极性溶剂中、强碱存在下以及温度40～80℃下发生甲基化反应生成中间体5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮，所述卤代甲烷为选自氯甲烷、溴甲烷及碘甲烷中的一种或多种的组合，所述强碱为选自甲醇钠、氨基钠，乙醇钠及叔丁醇钠中的一种或多种的组合，该步反应方程式如下： 

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，有机溶剂为选自甲苯、二甲苯、环己烷及甲基环己烷中的一种或多种的组合。 

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，环戊酮和吗啡啉的投料摩尔比为1：1.0～2.0，有机溶剂的用量为环戊酮的1～10倍。 

4.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，有机溶剂为甲苯，甲苯的用量为环戊酮的4～6倍，反应温度为65-70℃，反应时间为3.5～4.5小时。 

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述溶剂为选自甲苯、苯、甲基环己烷及环己烷中的一种或多种的组合。 

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，中间体I与对氯苯甲醛的投料摩尔比为1～1.5：1。 

7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，溶剂为甲苯，甲苯的用量为中间体I的4～6倍，反应温度为58～62℃，反应时间为1.8～2.2小时。 

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，酸性条件为HCl/H₂O体系，反应时间为50～70min。 

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述极性溶剂为选自DMF、DMSO、THF及1,4-二氧六环中的一种或多种的组合。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，极性溶剂为THF，卤代甲烷为溴甲烷，强碱为乙醇钠，溴甲烷与中间体III的投料摩尔比为2.15～2.25:1，乙醇钠与溴甲烷的投料摩尔比为1.05～1.1:1。 

11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)的实施过程为：将中间体III加入反应容器中，加入溶剂，强碱，维持内温20-25℃，慢慢通入卤代甲烷后，再于反应温度下反应。 

12.一种灭菌唑的制备方法，其特征在于：包括采用权利要求1至11中任一项权利要求所述的方法来制备灭菌唑中间体5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮。