[发明专利]CD83在联合治疗中的用途

说明书

本申请是申请日为2007年8月16日、申请号为200780025011.3、发明名称为“CD83在联合治疗中的用途”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求享有2007年5月3日提交的美国临时申请60/927 377和2006年8月18日提交的美国临时申请60/838 812的优先权，本文明确地引入这两项申请完整的内容作为参考。

技术领域

本发明涉及改进的治疗受试者以抑制或预防不希望有的免疫应答的方法。本方法包括使用CD83，并使得受试者对于治疗组合物耐受。例如，本方法可以用来预防移植组织的排斥。

背景技术

哺乳动物的免疫系统能够对大量的外来抗原作出保护反应。遗憾的是，当涉及用于治疗用途的化合物时，包括例如，用于治疗某些障碍和疾病的移植组织、基因治疗载体和化合物(尤其是蛋白质)，正是这种应答会导致困难。例如，患有血友病B的病人会对治疗性的凝血因子IX以及用来这些病人中表达凝血因子IX的基因转移载体产生免疫应答(见，例如，Dobryzynski等人(2006)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA103：4592-4597)。类似地，用治疗性抗体(例如，和)治疗的病人会产生针对这些治疗性抗体的免疫应答，这使得抗体失效，而使病人经受额外的风险。

遗憾的是，目前预防或消除不希望有的免疫应答的治疗一般包括使用导致免疫系统全面抑制的化合物(见，例如，Janeway等人，eds.(2001)Immunobiology(5^thed.，Garland Publishing，New York，NY)的第14章)。这些治疗将病人置于未来感染的风险之中(见，例如，Gottschalk等人(2005)Annu.Rev.Med.56：29-44)，并且一般具有不希望的和严重的副作用。联合不同的治疗的一些研究显示某些联合治疗实际上加重了毒性(见，例如，Andoh等人(1996)Transplantation62：311-316)。目前可用的治疗也需要长期的治疗——某些情况下(例如，组织移植)，在病人的余生中进行治疗。

也有许多其它例子，其中，需要对免疫系统的集中和有限时间的抑制，例如，治疗诸如接触性皮炎、慢性哮喘、药物变态反应和全身过敏的变应性反应和超敏反应(见，例如，Janeway等人，eds.(2001)Immunobiology(5^thed.，Garland Publishing，New York，NY)的第12章)。一般地，抑制这些应答的临床治疗也具有广泛的效应(见，Janeway等人，同上)。另一例子为B细胞介导的应答。B细胞是抗体介导的移植排斥的主要介质，也作为抗原递呈细胞发挥作用。但是，目前对于预防不希望有的B细胞介导的应答的不良效应的治疗仅限于使用抗CD20的单克隆抗体(mAb)进行排除，而且对于防止B细胞的活化和/或分化没有有效的治疗。其它目前使用的对于不希望有的免疫应答的治疗是使用特异性抑制剂阻断由肥大细胞产生的炎性介质的合成或效应。某些设计为诱导脱敏作用的治疗包括注射特异性抗原；相信这些治疗将针对变应原的免疫应答从T_H2型转变为T_H1型应答，从而产生IgG代替IgE。这些治疗在许多(但不是所有)情况下已取得成功。

许多形式的免疫由T细胞介导，包括淋巴细胞溶解、迟发型超敏反应(DTH)、移植排斥和同种异体移植物排斥(见，例如，Paul(1993)Fundamental Immunology(Raven Press，New York，New York)(3rd ed.))。T细胞的行为受树突细胞(“DC”)的影响，树突细胞是免疫系统的专业抗原递呈细胞，并能够显著刺激T细胞应答(有时，本文也称其为“免疫刺激性树突细胞”)；见，例如，Banchereau和Schmitt，eds.(1995)Dendritic Cells in Fundamental and Clinical Immunology，Vol.2(Plenum Press，New York)；Schuler等人(2003)Curr.Opin.Immunol.15：138-147；美国专利申请号10/287 813)。