[发明专利]三种新型非布司他药物共晶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机药物共晶技术领域，具体涉及三种新型非布司他有机药物共晶及药物共晶的制备方法。

背景技术

药物共晶是基于超分子化学原理，即通过分子间的相互协同作用进行的分子识别和超分子自组装。药物活性成分(API)与合适的共晶形成物(cocrystal former,CCF)通过氢键自组装，或者带有饱和性和方向性的非共价键(如芳烃或苯环的范德华力，π-π共轭作用和卤键)组装形成的一种新型结构，即药物共晶。2011年11月，FDA发布了《药物共晶监管分类指南》(Guidance forIndustry:Regulatory Classification of Pharmaceutical Cocrystals)，指出当药物与某种辅料形成共晶后，可以将药物共晶作为“制剂中间体”来管理和控制，因而共晶无需单独作为药品进行注册。近几年来，药物共晶研究越来越受到人们的关注。现阶段，国外对药物共晶的研究开始逐渐增多并深入；而国内对其研究还相对较少。对于仿制药来说，药物共晶的研究也可以打破原研药公司对药物晶型的专利保护，利于将仿制药推向市场。因此，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意义，特别是一些水不溶性药物，有利于改善药物的水溶性和生物利用度。

非布司他，分子式为C₁₆H₁₆N₂O₃S，化学名为：2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸(2-(3-cyano-4-isobutoxyphenyl)-5-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylicacid)，为新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，临床上用于预防和治疗高尿酸血症及其引发的痛风。非布司他作为黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有高选择性，可减少尿酸的生成，有效治疗痛风。日本帝人公司于2004年年初在日本申请上市,同年年底在美国申请上市,2008年10月欧洲EMEA(欧洲医药产品评估机构)批准非布司他片上市。2009年2月美国FDA批准非布司他片上市。

国内专利CN1275126中公布了非布司他的五种晶型A、B、C、D、G和一种非晶形态，其中A晶是其中相对稳定晶型；专利CN 101139325A公布了非布司他两种晶型Ⅰ、Ⅱ；专利CN 1970547A公布了非布司他的三种晶型H、I和J；专利CN 101386605A公布了非布司他的一种新晶型K；专利CN 101648926A公布了非布司他的一种新晶型Q；专利CN101671314A公布了非布司他α晶型；专利CN 101525319A公布了非布司他2晶型；专利CN 101684107A公布了非布司他X、Y、Z晶型；CN101085761公开了一种新晶型，以乙酸乙酯为溶剂制得；CN 101805310A公布了新晶型δ；专利CN 101824007A公布了新晶型M；CN 101891703公布了新晶型N；CN101928260A提供了三种新晶型R、S、T；国际专利WO2010144685A1公布了非布司他晶型F1-F14共14种晶型；国际专利WO 2012/098501 A1公布了非布司他和三种共晶形成物——尿素、烟酰胺、咖啡因形成的共晶。非布司他在水中溶解度为5mg/L(室温)，水溶性差，因此需要制备出可提高其溶解度的共晶，改善其溶解性和生物利用度。

发明内容

本发明的目的在于提供三种新型结构的非布司他有机药物共晶及其制备方法，并对其晶体结构进行测定，对其性质进行表征。

本发明选用的药物活性成分(API)是非布司他，共晶前驱体(CCF)为异烟碱、葡甲胺、精氨酸，制备得到三种新型结构的药物共晶。

非布司他(Febuxostat)作为本发明的药物活性成分，化学名称为：2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，分子式为C₁₆H₁₆N₂O₃S。其结构式如a所示；本发明中所选择的共晶前驱体异烟碱，分子式为C₆H₆N₂O，其结构式如b所示；共晶前驱体葡甲胺，分子式为C₇H₁₈NO₅，其结构式如c所示；共晶前驱体精氨酸，分子式为C₆H₁₄N₄O₂，其结构式如d所示。