[发明专利]闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物在制备抗慢性阻塞性肺病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物、制备方法及其用途。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种全球范围内常见的慢性病，目前在全球死亡原因中排名第四，据世界卫生组织预测，到2020年，COPD将在全球疾病发病中排名第五，死亡原因中排名第三。

COPD是一种不完全可逆的气流受限特征的疾病，与肺部对有害气体或有毒颗粒的异常炎症反应有关，其慢性炎症反应遍及气道、肺实质和肺血管。参与COPD的细胞有中性粒细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞等炎性细胞，当细胞被激活后释放多种炎性介质，如白三烯B₄(LTB₄)、白细胞介素8(IL-8)、RANTES、Eotaxin、肿瘤坏死因子α(TNFα)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)等，参与肺实质破坏、肺血管等炎症反应。病理变化特征表现为肺泡腔炎性细胞(如巨噬细胞)浸润、小支气管和细支气管周围灶性炎性细胞浸润，肺组织边缘肺泡腔扩张、破坏，肺泡壁变宽，其上皮细胞肿胀、变圆、部分脱落。COPD与慢性支气管炎和肺气肿密切相关，但定义上有所不同，支气管哮喘与特应性变态反应有关，其气流受限具可逆性(与慢性气管炎合并时会出现气流受限不完全可逆)。现在尚无药物能遏制COPD病情的进行性发展，其药物治疗的研究进展相当缓慢，目前临床常常将治疗哮喘的药物用于治疗COPD，由于COPD的发病机制不同于哮喘，难以取得满意的疗效。

从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。

本发明涉及的化合物闭花木酮Cleistanone是一个2011年发表(Van Trinh Thi Thanh et al.,2011.Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensis with a New Carbon Skeleton.Volume 2011,Issue 22,pages 4108–4111,August 2011)的化合物，我们对化合物闭花木酮Cleistanone进行了结构修饰，获得了一个新的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物，并对其抗慢性阻塞性肺病活性进行了评价，其具有抗慢性阻塞性肺病活性。

发明内容

本发明公开了一个闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物，其结构为：

本发明闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)可通过下面方法制备：

(1)闭花木酮Cleistanone(I)与1,2-二溴乙烷反应得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)；

(2)闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)与哌啶发生取代反应制得闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)。

进一步的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)的制备方法为：

(1)将440mg化合物闭花木酮Cleistanone(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0.04g的四丁基溴化铵，3.760g的1,2-二溴乙烷和6mL的50％氢氧化钠溶液；混合物在25摄氏度搅拌24h；24h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:1，v/v，收集黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黄色固体。