[发明专利]一种生物碱在制备预防或治疗肺纤维化药物组合物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗肺纤维化活性的一类生物碱，特别涉及如结构式I所示的生物碱在制备预防或治疗肺纤维化药物组合物中的应用。

背景技术

肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是由于肺部炎症引起的肺泡持续性损伤导致细胞过度修复，细胞外基质过度沉积，致使正常肺组织结构改变、功能丧失的一类疾病，临床表现为进行性呼吸困难、气短、乏力，病情呈持续性发展。通俗地说，肺纤维化就是肺组织疤痕累累，由于肺泡逐渐被纤维物质取代，导致肺组织变硬变厚，交换氧气的能力逐渐丧失，患者出现不同程度的缺氧而呼吸困难，最终因呼吸衰竭而死亡。近20余年来，由于环境污染导致其发病率逐年上升。目前肺纤维化的治疗以糖皮质激素、免疫抑制剂为主，如泼尼松、环磷酰胺、秋水仙碱等。近年来的临床实践已经证实，使用糖皮质激素、抗生素及免疫抑制剂对抗器官纤维化虽可减轻肺泡早期炎症，减轻患者临床症状，但是并不能抑制纤维化的发展，长期大剂量使用激素、抗生素不仅带来了严重的并发症，还会加剧纤维化进程。由于病因和发病机理不清，肺纤维化的治疗一直是医学领域的难题之一，虽然不断地研发新药，但仍然没有有效的治疗方案和专业治疗药物，预后极差，平均存活期仅为3年，5年生存率小于50％，被称为不是癌症的癌症。

虽然肺纤维化的发病机制尚不明确，其共同特征是体内胶原代谢的失衡，胶原合成大于分解，因此，肺纤维化的发生是一个由多种细胞因子启动和维持的胶原蛋白代谢调控失衡的结果。近年来，国内外的研究热点集中于对肺成纤维细胞增殖、转化和分泌具有重要调节作用的细胞因子。多数肺纤维化病人的组织中可以观察到炎症与纤维化并存。持续的炎症损伤可引起纤维化，在肺纤维化发生过程中，TGF-β1、FGFs、PDGFs、VEGFs等细胞因子起到关键性作用。其中，TGF-β1是公认的促纤维化标记物，是与肺纤维化的发生和形成关系最为密切的介导因子，TGF-β1的上调可激活下游经典的Smad信号通路，刺激细胞大量合成并分泌细胞外基质，加剧胞外基质的沉积和纤维化进程中的上皮细胞间质化，加速纤维化的发展，因此TGF-β1成为抗纤维化的主要靶向目标。肺组织中羟脯氨酸含量能表明胶原的含量，TGF-β1的表达水平则显示药物干预肺纤维化的可能作用机制，即药物不是通过抗炎、而是通过降低TGF-β1的水平抑制了TGF-β1/Smad通路，从而减轻了肺纤维化程度。如刚刚在日本、印度和欧盟上市的吡非尼酮(pirfenidone)，可抑制TGF-β1等致纤维化因子，但临床上具有较多副作用如光敏等。

咳嗽是呼吸系统疾病的常见症状，如同很多呼吸系统疾病一样，肺纤维化早期也会出现咳嗽症状。咳嗽和肺纤维化虽然有一定的联系，但它们完全不同。严格来说，咳嗽是诸多呼吸系统疾病的表现形式，但不是一种真正的疾病。尽管在肺纤维化的早期和发展过程中也会有咳嗽现象出现，通过止咳药可以缓解肺纤维化早期引起的咳嗽、气喘等症状，但病情发展严重时止咳药无效，则只能使用激素、抗生素来缓解症状。以上这些都是治标不治本，不能从根本上治疗或阻止肺纤维化，激素、抗生素的长期使用甚至还会加重、加速肺纤维化进程。

综上所述，肺纤维化目前尚缺乏有效的治疗手段，急需开发新的、疗效好的药物，用于减轻或治疗肺纤维化症状。

中药百部为百部科(Stemonaceae)百部属(Stemona)多种植物，具有润肺下气、止咳、杀虫灭虱的功效，临床主要用于治疗百日咳、肺结核、新久咳嗽，外用治疗头、体、蛲虫病。百部生物碱是百部的主要活性成分，已有研究表明，从对叶百部中分离得到的tuberostemonine J，tuberostemonine H，isostenine和neotuberostemonine等化合物对柠檬酸诱发的豚鼠咳嗽具有很好的镇咳作用，其中isostenine、neotuberostemonine的镇咳效果与可待因相近，tuberostemonine J和tuberostemonine H的镇咳效果稍弱一些。亦有研究发现对叶百部中的croomine、neotuberostemonine、stemoninine的止咳活性相当，tuberostemonine活性较弱；机理研究表明neotuberostemonine、tuberostemonine和stemoninine作用于外周咳嗽反射通路，属外周性镇咳，croomine则通过抑制咳嗽中枢发挥镇咳作用。尽管肺纤维化的症状之一是咳嗽，但目前为止，没有任何关于止咳药可以改善或治疗肺纤维化的研究报道。