[发明专利]基于谷胱甘肽的药物递送系统

说明书

本申请是2010年2月19日提交的名称为“基于谷胱甘肽的药物递送系统”的第201080008108.5号中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及靶向药物递送领域。本发明涉及任选地包含于载体或纳米容器(nanocontainer)中的活性药物成分的缀合物，所述活性药物成分或者载体或纳米容器与介导特异性结合、胞吞作用或转胞吞作用的谷胱甘肽转运蛋白的配体连接。这些缀合物优选用于治疗或预防基于脑的疾病状况的方法中。

背景技术

为了适当发挥功能，神经元需要受到紧密调控的细胞外环境。通过调养称为星形胶质细胞(或星形胶质)的脑细胞，这种明确的重要微环境在局部受到维护。为了有效处理血液组成和脑细胞外空间之间相当大且易变的差异，中枢神经系统(CNS)受到多种血-CNS屏障的保护而不受基本血液循环的伤害，即血脑屏障、血脑脊液(CSF)屏障、软膜血管(pial vessel)-CSF屏障、室管膜和胶质界膜，还有血视网膜屏障、血神经屏障、血脊髓屏障。血脑屏障(BBB)被认为是最重要的血-CNS屏障，因为与其他血-CNS屏障相比，其覆盖的表面积大1000倍。BBB的特征在于覆盖CNS中毛细血管的独特的紧密内皮细胞层。此外，在这些内皮细胞中，通过在毛细血管上伸出“胶质足(glialfoot)”，星形胶质细胞是BBB特性的主要诱导物。

特别地，BBB调节离子(Na+、K+、Ca2+)、水、养分、代谢物、神经递质(谷氨酸、色氨酸)、血浆蛋白(白蛋白、纤维蛋白原、免疫球蛋白)、来自免疫系统的细胞以及异生素(药物)进出脑的运输。与外周毛细血管相比，脑中的毛细血管内皮具有独特的性质。其具有狭窄的紧密连接、无孔、低胞饮活性以及连续的基膜。狭窄的紧密连接导致1500-2000Ohm.cm²的高电阻。另外，内皮细胞具有排斥带负电化合物的表面负电荷。它们具有许多分解化合物的线粒体和酶以及将养分和其他化合物主动运输到脑内外的各种选择性转运系统。通常，BBB被认为是保护脑稳态的器官。然而，BBB也因此限制了异生素(如药物和诊断剂)向脑的递送，这使得脑病症的经典药物治疗(即靶向神经元)复杂化。因此，期望经由内源BBB转运系统将药物选择性靶向脑。

另外，对于到达其细胞内靶标的一些药物类型，需要将它们跨亲脂细胞膜递送到亲水细胞质中。这种亲脂到亲水转运要求成为设计和递送许多此类药物的挑战。以非磷酸化形式给予药物可以改善药物的细胞进入，因为细胞膜不易渗透磷酸化的药物。随后，可以通过胸腺嘧啶核苷激酶将药物磷酸化成其活性形成。然而，所有机体组织都非特异性地发生药物吸收。另一缺陷是，为了实现药物的稳态血浆水平，需要花费高达4周的剂量给药。例如，一些治疗要求每日给予高剂量(800-1200mg/天)，持续24-48周。这对于非慢性疾病状况的治疗而言太晚。另一缺陷是，此类治疗通常受到毒性的限制。总之，对于许多治疗和疗法，需要在合适的时间段将有效量的药物递送到期望的位点，同时降低副作用。可能最大的挑战是将药物(及时)递送到受生理屏障保护的位点，如CNS、视网膜、胎盘以及睾丸。

市场上还没有靶向特异性吸收受体的CNS药物。实际上，用于治疗神经病症(如中风、偏头痛和MS)的大部分市售药物针对脑外靶标(如脑血管系统或免疫系统)。与小分子不同，生物制药药物不大可能是增强其跨血脑屏障渗透性的化学修饰的候选者。与直接和局部定向注射、鞘内输注和甚至血脑屏障的(药理)破坏一样，此类化合物目前还依赖对患者的侵入和伤害技术。由于这些技术的严重神经后果，这些技术仅在所选的威胁生命的疾病中得到许可。此外，在递送药物遍及大体积的人脑时，局部给药是无效的。因此，亟需创新的CNS药物递送技术。