[发明专利]SH2B衔接蛋白3（SH2B3）在治疗心肌肥厚中的功能及应用

说明书

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种SH2B衔接蛋白3（SH2B3）在治疗心肌肥厚中的功能和应用，具体是在制备预防、缓解和/或治疗心肌肥厚药物中的应用。

背景技术

心血管系统疾病是目前世界的头号杀手之一，在我国目前心血管系统疾病的发生率已提高至各种主要疾病的首位。研究表明，心肌肥厚是冠心病、高血压、心律失常、心脏瓣膜病及心肌病等多种心血管疾病的共同病理生理过程，是多种心血管并发症的独立危险因素。心肌肥厚是指心脏在遗传、环境、多种生理及病理因素的作用下，为了适应心脏做功增加而出现的心脏重量和体积增加，主要以心肌细胞体积增大和细胞外基质增多为特征，被认为是单个心肌细胞增大所致的形态学改变而不是心肌细胞数量的增长。心肌肥厚由多种因素调节，且是一种复杂的动态过程。研究表明持续的压力和/或容量负荷过度，可增加室壁应力，导致心肌肥厚。大体可见心脏重量明显增加、心室结构改变；细胞水平上可见，心肌细胞长度和/或宽度增大，肌节数量增加、排列紊乱，胶原含量增加，纤维组织过度增生，细胞排列紊乱松散；分子水平上，转化生长因子-β、血管紧张素Ⅱ、内皮素、儿茶酚胺等各种胞外刺激信号可激活信号转导，诱导胚胎型基因的表达，从而促使细胞发生肥大表型变化，最终导致心肌细胞肥大。左室肥厚是公认的心血管疾病死亡率的危险因素，如果未经治疗，其可以导致收缩和舒张功能不全并最终导致心力衰竭。然而，现有的研究并不能完全诠释心肌肥厚的发生机制。因此，寻找抑制心肌肥厚的特异性分子，对于进一步阐述心肌肥厚的发生发展机制，具有重大的理论意义，可为临床防治心肌肥厚提供新靶点和新策略。

SH2B是一类含有SH2和PH结构域的信号接头蛋白，在生长发育、代谢平衡和免疫调节等诸多方面发挥着重要的调控作用。SH2B3是SH2B家族的成员，也称LNK，主要表达于造血系统，由一些功能区域组成，包含一个N端脯氨酸区域，一个同源（PH）结构域，一个SH2结构域，以及一个C端可能是酪氨酸磷酸化位点的序列【1, 2】。

LNK负性调节多个酪氨酸激酶和细胞因子信号通路，SH2B3缺失的小鼠脾脏B细胞前体（未成熟的B细胞和pre-B）积累，造血干细胞增加，提高自我更新能力。细胞体外实验表明，在永生化的B类淋巴细胞中，SH2B3移码突变体SH2B3蛋白合成功能缺失，JAK2和STAT3的磷酸化水平升高，提高细胞生长和增殖能力。SH2B3是适配性蛋白质，在正常和恶性造血细胞、神经细胞、内皮细胞、肿瘤细胞中等均有广泛的研究。在卵巢癌中，SH2B3可通过增强p-AKT、p-MAPK信号通路，增强细胞黏附，减慢细胞迁移，促进肿瘤细胞的生长【3】； SH2B3基因敲除小鼠体内B细胞、巨核细胞及造血干细胞的数量增加，SH2B3基因的多态性与炎症和自身免疫学疾病有关联，在人类骨髓增殖性肿瘤和急性白血病患者中均可发现SH2B3基因的突变，抑制炎症细胞CD8(+)T细胞的增殖，从而利于维持肠道稳态【4】；SH2B3通过抑制IL-11信号通路，从而抑制辐射耐受性和辐射诱导的急性B细胞恶性肿瘤【5】；在神经系统中，SH2B3通过激活PLCγ、MEK-ERK1/2以及PI3K-AKT信号通路和Egr-1的表达，抑制神经分化，负性调节PC12细胞和皮质神经细胞的神经突生长【6】；在内皮细胞中，SH2B3是整合素信号的关键调控器，可SH2B3负性调节TNF信号通路，减少促炎因子产生，抑制内皮细胞的凋亡，对血小板及内皮细胞的粘附、迁移和血栓形成有重要的影响【7, 8】。而SH2B3在心肌肥厚中的作用及其机制的研究目前尚无报道。

【参考文献】：

1、Li Y, et al. Cloning and characterization of human Lnk, an adaptor protein with pleckstrin homology and Src homology 2 domains that can inhibit T cell activation. J Immunol (2000). 164(10):5199–5206

2、Takaki S, et al. Control of B cell production by the adaptor protein lnk. Definition of a conserved family of signal-modulating proteins. Immunity. 13(5):599–609