[发明专利]红景天苷在制备治疗杜氏肌营养不良药物中的应用

说明书

技术领域：

本发明涉及化合物红景天苷的新用途，具体涉及红景天苷在制备治疗杜氏肌营养不良药物中的应用。

背景技术：

杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是由位于人类X染色体的dystrophin基因缺失导致的一种严重临床致死性遗传疾病。患者在5岁左右时就会表现出明显的肌力减退，到10-12岁时只能借助于轮椅活动，在17-30岁之间常因膈肌大面积坏死、纤维化引起呼吸衰竭而导致死亡。全球平均每3500名新生男婴中就有一名杜氏肌营养不良患儿，患者达数百万，在我国目前患者已超过10万。

杜氏肌营养不良的发病特征与dystrophin的功能有关。dystrophin蛋白在维持肌细胞膜稳定性中起着至关重要的作用。杜氏肌营养不良患者的骨骼肌中缺乏dystrophin，出生后由于运动增加，肌肉收缩时引起肌细胞膜进行性破裂、坏死。骨骼肌的这种持续性损伤诱发剧烈的炎性反应，使骨骼肌内的成肌细胞向成纤维母细胞分化，并分泌过量的胶原蛋白和细胞外基质，诱导骨骼肌进行性纤维化变。其中呼吸肌-膈肌的坏死、纤维化尤为显著，其结构的进行性、大面积损伤，导致患者呼吸衰竭而死，这也是杜氏肌营养不良疾病的主要死因。腓肠肌等全身骨骼肌持续过度的破裂、坏死及纤维化，使肌力减退，肌肉收缩功能降低，运动能力进行性减退。因此，临床已将骨骼肌活检产生的肌纤维广泛破裂坏死、严重浸润性炎症反应、过度纤维化等病理改变以及肌力减退指征，作为杜氏肌营养不良诊断的主要依据。

国内外对于该遗传性疾病的治疗手段十分有限，目前主要依靠糖皮质激素来缓解患者骨骼肌坏死、炎症和纤维化等病理损伤，但长期使用激素会对全身各个脏器产生包括肥胖、痤疮、多毛、骨质疏松、发育停滞、高血压、肠易激、容易感染等副作用，严重降低患者生活质量，也使诱发其它器官系统疾病的风险增加。如能寻找或研发能够有效控制和治疗该疾病患者骨骼肌细胞破裂坏死、炎性反应、纤维化等病理改变，并能缓解骨骼肌运动功能减低，且副作用小的临床治疗药物，将有效提高患者生存质量、延长患者寿命。

红景天苷(下式)英文名Salidroside，分子式C₁₄H₂₀O₇，CAS登录号10338-51-9。

尽管已有国内外研究表明红景天苷作为有效成分具有镇静、抗抑郁、抗缺氧和增强学习记忆、认知能力等多种药理学活性。但迄今为止，未见红景天苷作为有效活性成分在治疗遗传性疾病中作用的报道。

在以往的研究中，本发明人发现红景天苷可对抗去负荷失重引起的肌萎缩。但这种肌萎缩是后天性、非致死性疾病，而不是先天遗传性疾病，无论从发病原因、临床表现、愈后等方面，肌萎缩与杜氏肌营养不良完全不同，详见下表:

杜氏肌营养不良与肌萎缩的区别

发明内容：

本发明的目的在于开发红景天苷的新用途。具体是通过实验证明红景天苷能够显著抑制杜氏肌营养不良疾病动物模型发病过程中的临床生理、病理变化，即减轻骨骼肌的破裂和损伤、抑制骨骼肌的炎性反应和纤维化、增强骨骼肌运动能力，从而发挥杜氏肌营养不良疾病的治疗作用。

本发明用以下实验证实了红景天苷的新功能：

1、红景天苷能够减轻杜氏肌营养不良的骨骼肌病理损伤

以目前国际公认的、最广泛应用的研究人类杜氏肌营养不良疾病的动物模型-mdx小鼠为研究对象。进行红景天苷给药组和PBS对照组的实验对比。将红景天苷粉剂(HPLC≥98％)用PBS为溶剂稀释成10mg/ml后，按照每天每公斤体重50mg红景天苷的剂量对mdx小鼠连续灌胃28天，PBS对照组用等体积溶剂PBS每天连续灌胃；同时以同龄野生型C57BL/10小鼠作为正常对照组小鼠。

灌胃结束后，按照1mg/10g体重的剂量腹腔注射伊文斯蓝，24小时后取膈肌冰冻切片。结果表明，正常对照组小鼠膈肌中几乎不存在伊文斯蓝浸润，PBS处理组mdx小鼠膈肌中众多骨骼肌纤维中存在伊文斯蓝浸润，证明有大量骨骼肌纤维膜破裂(**P<0.01)；而红景天苷处理后的mdx小鼠膈肌中被伊文斯蓝浸润的肌纤维明显减少(^##P<0.01)，说明红景天苷处理后有效的减轻了mdx小鼠骨骼肌肌细胞膜的破裂损伤。

详见实验一。

2、红景天苷能够抑制杜氏肌营养不良的炎性反应