[发明专利]一种含有溴甲纳曲酮的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有溴甲纳曲酮的药物组合物及其制剂。

背景技术

溴甲纳曲酮(methylnaltrexone bromide)化学结构式为：

化学名：17-环丙甲基-4,5-环氧-3,14-二羟基-17-甲基-6-氧-溴化物，商品名为Rdistor，是由美国惠氏Wyeth制药子公司公司和Progenics Pharmaceuticals公司联合研究开发的μ阿片受体拮抗剂。2008年4月加拿大卫生部和美国FDA分别批准溴甲纳曲酮注射剂上市，皮下注射，用于治疗阿片类药物引起的便秘而使用轻泻药又无效的情况。

研究表明，溴甲纳曲酮注射液在储存过程中容易发生降解现象，杂质有较大增加，在临床使用上有很大的风险。因此提供一种稳定的溴甲纳曲酮组合物具有重要的临床意义。

中国专利CN1767831公开了包含甲基纳曲酮或其盐的溶液的药物制剂，主要特征在于经高压灭菌后或室温下放置6个月，甲基纳曲酮的降解浓度不超过2％。其从属权利要求分别限定该制剂含有螯合剂(EDTA等)，缓冲液(柠檬酸等)、pH值为2-6、抗氧化剂、等渗剂、低温防护剂(多元醇)或阿片物质，甲基纳曲酮浓度为0.1-100mg/ml。其中，抗氧化剂选自抗坏血酸衍生物、丁羟基茴醚、丁羟甲苯、没食子酸烷基酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸、巯基乙醇酸钠、甲醛次硫酸氢钠、生育酚及其衍生物、硫代甘油和亚硫酸钠。

中国专利ZL200810233125公开了溴甲纳曲酮注射液的配方，在pH3～4范围内以柠檬酸、柠檬酸三钠(或柠檬酸盐缓冲液)作为缓冲液、以氯化钠作为等渗调节剂，以一种或多种选自硫脲、半胱氨酸、L-半胱氨酸、缬氨酸、L-缬氨酸、烟酰胺的物质作为抗氧化剂，在没有螯合剂存在的情况下，制得溴甲纳曲酮注射液。

发明内容

基于上述原因，申请人针对溴甲纳曲酮注射液中4个杂质、总杂质、溴甲纳曲酮含量为基础，进行多次创造性的研究，得到一种新的药物组合物，该药物组合物选定L-谷氨酸、聚乙二醇400作为组分，该药物组合物制备的制剂中4个杂质含量小；稳定性研究表明，本发明药物组合物制剂4个杂质含量、总杂含量以及溴甲纳曲酮含量变化小。

本发明提供了一种含有溴甲纳曲酮的组合物，该组合物包含溴甲纳曲酮、聚乙二醇400、L-谷氨酸。

本发明提供了有上述含有溴甲纳曲酮的组合物制成的注射液。

本发明还提供了制备上述含有溴甲纳曲酮的组合物制成的制剂的方法。

本发明通过下述技术方案实现的。

一种含有溴甲纳曲酮的药物组合物，其特征在于包含溴甲纳曲酮、聚乙二醇400、L-谷氨酸。

所述的聚乙二醇400与溴甲纳曲酮的重量比为0.1-0.5:1。

所述的聚乙二醇400与溴甲纳曲酮的重量比优选0.2-0.35:1。

所述的L-谷氨酸与溴甲纳曲酮的重量比为0.03-0.35:1。

所述的L-谷氨酸与溴甲纳曲酮的重量比优选0.1-0.24:1。

一种含有溴甲纳曲酮的药物组合物制备成注射液。

一种制备含有溴甲纳曲酮的药物组合物的药物制剂的方法，包括以下步骤：

1)称取聚乙二醇400，加入适量注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；

2)将溴甲纳曲酮溶于步骤1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；

3)将L-谷氨酸加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；

4)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；

5)将步骤4)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得溴甲纳曲酮注射液。

本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

1、本发明提供一种新的含有溴甲纳曲酮的组合物；

2、本发明所述的药物组合物适合于大生产；

3、本发明所述的药物组合物的稳定性好。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

实施例

1、处方筛选试验Ⅰ

试验药物：

试验1组：溴甲纳曲酮42.3mg，氯化钠13.7mg，甘氨酸0.71mg，磷酸3.5mg。

试验2组：溴甲纳曲酮42.3mg，氯化钠13.7mg，EDTA钙0.85mg。