[发明专利]艾德利布的合成方法

说明书

技术领域    

本发明涉及抗肿瘤药艾德利布合成技术领域，特别涉及一种艾德利布的合成方法。

背景技术   

艾德利布（idelalisib）是由Gilead公司研制的新型高选择性PI3Kδ抑制剂，为喹唑啉酮类化合物，化学名称为5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮，CAS号：870281-82-6，该药目前处于注册前阶段，大量临床试验数据证实，与传统药物相比，idelalisib抗肿瘤活性高，细胞毒性低，且肿瘤不易恶化，能极大延长患者存活时间，有望成为一种新的癌症治疗方法，本品临床试验数据充分，拟上市的适应症包括惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)及慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。结构式如Ⅰ所示：

（Ⅰ）

  艾德利布（idelalisib）,是全球第一个PI3Kδ抑制剂，idelalisib作用于PI3K通路，可选择性阻断PI3K-δ亚基(p110-d)，idelalisib本身并不能杀死癌细胞，其疗效来自其改变肿瘤的免疫环境。idelalisib的靶点为PI3K通路的p110-d ，P110-d 在肿瘤细胞中表达正常，且对正常B细胞的生存至关重要。本品通过阻断B细胞受体信号来切断肿瘤信号通路，抑制肿瘤细胞，由于作用于B细胞，因此Idelalisib在抗肿瘤的同时也具有免疫抑制作用。

目前，对于艾德利布（idelalisib）的制备方法国内外已有文献报道，美国专利（US7932260）公开了采用2-氟-6-硝基苯甲酸为起始原料，与草酰氯或氯化亚砜等酰氯化试剂反应生成酰氯，后者与苯胺亲核取代、得到的产物再次与酰氯化试剂反应得到酰氯，得到的酰氯与N-BOC-L--2-氨基丁酸亲核取代，硝基还原，环合，水解，与6-溴嘌呤反应得到目标物Ⅰ。

美国专利（US8207153）公开了以2-氨基-6-氟苯甲酸为起始原料，与氯化亚砜反应生成酰氯，后者与L-2-苄氧基羰基氨基丁酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯反应，环合，脱保护，最后与6-溴嘌呤反应得到目标物Ⅰ。

以上现有技术公开的制备艾德利布（idelalisib）的合成方法均用到酰氯化试剂，对环境不友好，制得的酰氯不稳定易水解，使收率降低，反应步骤较复杂，后处理繁琐，路线总收率不高。

发明内容   

为了解决以上现有技术中制备艾德利布（idelalisib）存在反应步骤较长、工艺繁琐、后处理复杂、对环境不友好等缺陷，本发明提供了一种反应步骤更短、反应条件温和、收率高、绿色环保的艾德利布的合成方法。

本发明是通过以下措施实现的：

（1）以2-氟-6硝基苯甲酸（Ⅱ）为原料在缩合剂催化下与苯胺反应生成化合物（Ⅲ）；

（2）以N-boc-L-2-氨基丁酸（Ⅳ）为原料在缩合剂催化下与步骤（1）得到的化合物（Ⅲ）反应生成化合物（Ⅴ）；

（3）取步骤（2）得到的化合物（Ⅴ）经金属或金属化合物和酸性溶液还原，成环得到化合物（Ⅵ）；

（4）将步骤（3）得到的化合物（Ⅵ）脱保护基除去BOC-基团，得到化合物（Ⅶ）；

 （5）将步骤（4）得到的化合物（Ⅶ）与6-溴嘌呤发生亲核取代反应得到化合物（Ⅰ）即艾德利布（idelalisib）。

整个反应过程如下式：

本发明提供的制备艾德利布（idelalisib）的方法，其中步骤（1）中所使用到的缩合剂可以为下列试剂之一：碳二亚胺型缩合剂：DCC(N,N-二环己基碳二亚胺)，DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)，CDI（羰基二咪唑），EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)，1-羟基苯并三唑(HOBT)，1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)， N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)等。脲正离子缩合剂： HATU（ 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯）HBTU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯)等。优选CDI(羰基二咪唑)。其中羧酸、缩合剂的用量摩尔比为1:1-1: 2, 羧酸、胺的用量摩尔比为1:1-1: 2。

其中步骤（1）的反应溶剂为DMF、二氧六环、四氢呋喃、DMSO、二氯甲烷、三氯甲烷（氯仿）、甲苯、丙酮的一种或两种及多种上述试剂的混合溶剂。反应温度可以在0℃-60℃，作为优选反应温度为15℃-45℃，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至24小时。