[发明专利]钩藤碱在制备改善血管内皮功能障碍药物中的应用

说明书

本发明涉及一种药物的新应用，特别涉及钩藤碱(Rhy)在制备改善与高血压相关的肾脏血管内皮舒张功能障碍药物中的应用。本发明应用钩藤碱对自发性高血压大鼠(SHRs)的肾动脉进行了孵育，应用多通道的小血管张力测定仪评估了钩藤碱对肾动脉的内皮依赖性血管舒张的改善作用，并应用蛋白质免疫印迹法和NO检测试剂盒检测了钩藤碱是通过何种途径发挥改善与高血压病相关的肾脏血管内皮舒张功能障碍作用的。研究发现钩藤碱孵育可以时间和浓度依赖性的改善SHRs肾动脉内皮依赖性的血管舒张功能；钩藤碱的这种作用是通过激活Src‑PI3K/Akt‑eNOS通路增加eNOS活性而实现的。

技术领域

本发明涉及一种药物的新应用，特别涉及钩藤碱在制备改善血管内皮功能障碍药物中的应用。

背景技术

血管内皮不仅是人体最大的内分泌、旁分泌器官，还是许多活性物质的靶器官,在调节血管收缩舒张状态、维持凝血及纤溶系统平衡、抑制血小板聚集、抑制炎性细胞与血管内皮细胞间的黏附以及调控血管平滑肌生长等方面有重要生理功能。在许多病理状态时，上述功能发生异常改变,称为血管内皮功能障碍。血管内皮作为血管壁与血液之间的屏障,可选择性地允许血液的部分物质进入血管壁。正是因为内皮细胞所处的解剖部位是一易损伤的功能性界面,各种损伤刺激和心血管危险因素均首先作用于血管内皮细胞,导致功能的降低或紊乱，而吸烟、衰老、血脂异常、炎症与感染、高同型半胱氨酸、高血压和糖尿病等均是导致血管内皮功能障碍的危险因子，所以血管内皮的完整和功能的正常对于维持血流的通畅具有重要意义。内皮细胞可产生收缩因子(endothel-ium dependent contractingfactor,EDCF)和舒张因子(endo thelium dependent relax ing factor,EDRF)。收缩因子包括:内皮素-1(ET-1)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、血栓素A2(TXA2)；舒张因子包括:一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)、缓激肽(bradyk in in,BK)、内皮依赖性超极化因子(EDHF)。

高血压是一种危害严重的常见病、多发病，血管内皮功能障碍所致内皮素(endothelin-1,ET)/NO失衡在高血压的发生、发展过程中起重要作用。内皮细胞损伤后,内皮细胞释放的很多活性物质如凝血酶、腺苷二磷酸、三磷酸腺苷、5-羟色胺等舒血管物质释放异常,破坏了自身调节体系平衡,使得ET合成增多、NO的合成和释放减少，影响ET/NO的协调状态,导致血管张力调节紊乱，内皮依赖性舒张功能下降、收缩功能增强,血管壁结构改变,导致血压升高。反之高血压又可加重内皮损伤,使内皮功能障碍加剧,内皮素与NO间更趋于不平衡,加重高血压的发展,形成恶性循环。可见，高血压和内皮细胞功能障碍之间密切 相关，互为因果，高血压是内皮损伤的始动因素之一，内皮损伤程度可反映高血压患者病情严重程度。目前也有报道，在未合并其他心血管危险因素的早期高血压患者中，反应性充血介导的内皮依赖性血管舒张反应较正常人显著降低，而硝酸甘油介导的非内皮依赖性血管舒张较正常人无明显变化，说明高血压病人早期即有选择性内皮依赖性血管舒张功能损害(文献：Ghiadoni L,Huang Y,Magagna A,et al.Effect of acute bloodpressurereduction on endothelial function in the brachial artery ofpatientswith essential hypertension.J Hypertens,2001,19:547–551.)。因此，改善内皮功能对于治疗高血压，减轻高血压引起的靶器官损害意义重大。