[发明专利]一种头孢孟多酯钠超细粉体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢孟多酯钠超细粉体制剂的制备方法。

背景技术

头孢孟多酯钠属于第二代头孢菌素类抗生素，该产品是最初由美国Lilly公司开发成功的第二代头孢菌素类抗生素，临床应用于敏感的革兰阴性菌所致的呼吸道、泌尿生殖系、皮肤和软组织、骨和关节、咽耳鼻喉等部位感染以及腹膜炎、败血症等。对胆道和肠道感染有较好疗效。

头孢孟多酯钠于1978年应用于临床，商品名为Mandol，化学名为7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐，分子量为512.50，其结构式如式I所示：

式1

现有技术中的头孢孟多酯钠的合成方法均能有效制备头孢孟多酯钠，但目标产物的纯度不高，颜色差，含量低。同时方法操作复杂、后期处理繁琐等原因，在大生产中受到较大限制。

发明内容

由于现有技术的上述缺点，本发明提出一种头孢孟多酯钠超细粉体制剂及其制备方法，其可以有效解决现有技术的上述缺点。    

本发明采用以下技术方案：

一种头孢孟多酯钠超细粉体制剂的制备方法：

（1）、将苯甲酰乙酸与二氯亚砜反应，反应结束后将二氯亚砜除去；

（2）、将步骤（1）中得到的产物溶解于二氯甲烷中，然后再向其中加入7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，反应后得到化合物（Ⅰ），化合物（Ⅰ）结构如下：

；

（3）、将化合物（Ⅰ）溶解于四氢呋喃中，然后向其中向入硼氢化钠,反应后得到化合物（Ⅱ），化合物（Ⅱ）的结构如下：

；

（4）、将化合物（Ⅱ）与甲酸酯化反应得到化合物头孢孟多酯；

（5）、将头孢孟多酯制成钠盐；

（6）、将头孢孟多酯钠干燥后用气流粉碎成超细粉体，回收，包装，超细粉体的颗粒直径为0.5~3μm。

步骤（1）中反应的条件为室温搅拌。

所述步骤(6)中的气流粉碎采用多级粉碎法，气流速度为350~450m/s。 

所述步骤（2）中，反应的条件为室温搅拌，且步骤（1）中得到的产物与7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的摩尔比为1：1.5。

将步骤（2）中得到的产物通过乙醇与二氯甲烷的混合溶剂重结晶，得到化合物（Ⅰ）的单晶。

步骤（4）中，酯化反应所用的溶剂为乙酸乙酯，且催化剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。

所述步骤（2）中得到的产物通过体积比为10：11的乙醇与二氯甲烷的混合溶剂重结晶。

一种含有上述的制备方法制备的头孢孟多酯钠超细粉体的制剂。

本发明具有以下优点： 本方法结构简单，且原料便宜，利于批量生产。

具体实施方式：

下面结合具体实施方式，详细描述本发明。应理解，这些实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1： 

将1mol的苯甲酰乙酸溶解于5 mL的二氯亚砜中，室温搅拌反应，反应结束后将二氯亚砜蒸发除去；将得到的产物溶解于二氯甲烷中，然后再向其中加入1.5mol的7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，反应后得到化合物（Ⅰ）；将化合物（Ⅰ）溶解于四氢呋喃中，然后冰浴条件下向其中向入硼氢化钠,反应后得到化合物（Ⅱ）,将化合物（Ⅱ）加热溶解于乙醇与二氯甲烷体积比为10：11的混合溶剂中，冷却析出化合物（Ⅱ）的晶体；将化合物（Ⅱ）溶解于乙酸乙酯中，然后向其中加入催化量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐及1.5mol的甲酸，加热回流12h,反应得到化合物头孢孟多酯，将反应得到的产物通过柱层析提纯得到纯品的头孢孟多酯；然后将头孢孟多酯溶解于5 mL 1：1的乙醇和丙酮中，然后向其中加入乙酸钠，室温搅拌反应至有结晶析出，过滤产品，并用1：1的乙醇和丙酮洗涤滤饼，产品在40度下真空干燥，得到头孢孟多酯钠315g，将得到的头孢孟多酯钠通过气流粉碎采用多级粉碎法，气流速度为350~450m/s制备得到颗粒直径为0.5~3μm的超细粉体。

 

实施例2