[发明专利]一种判断曲妥珠单抗辅助治疗乳腺癌疗效的试剂盒及应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医学领域，涉及一种判断曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者的疗效的试剂盒以及SNP在制备该试剂盒中的用途。 

背景技术

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，大多数国家在过去20年中乳腺癌发病率持续增长。据世界卫生组织国际癌症研究中心(International Agency for Research on Cancer，IARC)统计，2008年全球女性乳腺癌新发病例达138万，占全部女性恶性肿瘤发病的22.9％；46万女性因乳腺癌死亡，占所有女性恶性肿瘤死亡的13.7％，占所有女性死亡的1.7％。中国女性乳腺癌世界标准人口调整发病率为21.6/10万，死亡率为5.7/10万。我国2003-2007年全国32个肿瘤登记点女性乳腺癌合计发病率为41.64/10万，居女性癌症发病的第1位；合计死亡率为9.63/10万，居女性癌症死因的第6位。研究和了解中国女性乳腺癌的流行因素和遗传规律，并采取相应的干预措施，对降低乳腺癌的发病率具有重要意义。 

乳腺癌是一种高度异质性疾病，在组织形态、分子表型、临床表现、治疗效果及预后等各方面都存在很大的差异。人类基因组计划的研究结果表明，不同个体的基因99.9％是相同的，仅仅在序列上有极小(0.1％)的遗传差异。单核苷酸多态(SNP)是指在基因组DNA序列中单个核苷酸的变异，一般指频率大于1％的单核苷酸变异，是最常见的遗传变异类型。SNP在人类基因组中广泛存在，占所有已知多态性的90％以上，人类基因组中SNP总量约为3*10⁶个，大概每1000个碱基就有一个SNP。研究SNP可以帮助解释不同群体和个体疾病易感性、个体间表型、对药物的耐受性及对环境因子的反应的差异。因此乳腺癌SNP导致的遗传变异如何决定了乳腺癌的表型及转归值得我们深入研究。 

在乳腺癌患者中，有20％-30％存在人表皮生长因子受体2(human epidermal  growth factor receptor 2,HER2)基因的扩增及其编码蛋白的过度表达[Slamon DJ et al.,1987]，且HER2过度表达常提示乳腺癌预后不良[Tandon AK et al.,1989]。曲妥珠单抗是人源化抗HER2单克隆抗体，已广泛用于HER2阳性乳腺癌的临床治疗，单药治疗HER2阳性转移性乳腺癌的有效率为35％。曲妥珠单抗单药或联合化疗可延长HER2阳性转移性乳腺癌病人的总生存期，改善这类病人的预后。NSABP B-31、NCCTG N9831、BCIRG 006和HERA 4个大型随机Ⅲ期临床研究的结果显示，曲妥珠单抗可使HER2阳性早期乳腺癌患者辅助化疗后的复发风险降低52％，死亡风险降低33％。2006年FDA批准曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌。 

本发明通过SNP分析，从基因表型分型上分析其与曲妥珠单抗治疗的HER2阳性早期乳腺癌的临床特征及预后是否相关。采用病例-对照研究的方法，深入研究这些关键基因的多态性与乳腺癌病理分型及治疗之间的关系，寻找有意义的分子标记物，为判断预后、筛选高危复发人群、选择个体化治疗提供依据，从而最终指导临床。 

发明内容

发明人发现了rs1058808位点和/或rs2517954位点与曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者的疗效的相关性，并据此开发了能够判断曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者疗效的试剂盒，和rs1058808位点和/或rs2517954位点在制备曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者的疗效的试剂盒中的应用。 

一方面，本发明提供了用于判断曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者的疗效的两个SNP位点，所述的SNP位点是rs1058808位点和rs2517954，当rs1058808位点基因型是CC时，曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者的疗效差，应改变患者的治疗方案，当rs1058808位点基因型为CG或GG时，曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者的疗效好，患者不易复发；当rs2517954位点基因型是CC时，曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者的疗效好，患者不易复发，当rs2517954位点基因型是CT或TT时，曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者的疗效差，应改变患者的治疗方案。