[发明专利]一种依泽替米贝中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种依泽替米贝中间体化合物及其制备方法，具体为在强碱的作用下，式Ⅰ化合物与P₁‑Cl和式Ⅲ化合物反应制备式Ⅱ化合物，，其中P₁为C1‑C8的烷氧羰基，C1‑C8的烷羰基或苯甲酰基；优选地，P₁为甲氧羰基（），乙氧羰基（）、叔丁氧羰基（）或三甲基乙酰基（）。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种依泽替米贝的制备方法。

背景技术

下述化合物结构式如下：

是制备依泽替米贝的中间体，其制备依泽替米贝的路线可参考专利WO2010113175（公开日2010-10-7，申请人：Matrix laboratories Ltd），具体如下：

。

上述WO2010113175同时提供了该中间体的制备路线，如下：

，

其实施例9中制备得到了R为苯基的式6化合物，具体为以P₁为苄基的式4化合物为起始原料，在特戊酰氯的作用下，与化合物5反应制备式6（R为苯基）化合物。

而WO2007017705（公开日2013-3-21，申请人：Astellas Pharma Inc., Japan）提供了一种上述WO2010113175依泽替米贝中间体化合物6的原料式4化合物的制备路线，如下：

。

从上可以看出，在制备上述结构的依泽替米贝中间体式6化合物时，可由WO2007017705中式Ⅲ化合物作为起始原料，先对羟基上保护基获得式Ⅳ化合物，将其水解得到式4化合物，再在特戊酰氯的作用下，与化合物5反应制备上述式6化合物。

考虑到上述制备依泽替米贝中间体化合物的步骤甚多，而造成步骤多的原因在于反应位点中涉及羟基和羧基的反应，为避开参与反应时，二者的相互干扰，上述专利形成了一条复杂的工艺路线。因而有必要开发一条工艺简单，适合工业化生产的路线。

发明内容

本发明提供了一种依泽替米贝的中间体化合物，与已公开路线相比，工艺简单，适合工业化生产。

本发明一方面提供了一种依泽替米贝的中间体式Ⅱ化合物，其结构式如下：

，

其中P₁为C1-C8的烷氧羰基，C1-C8的烷羰基或苯甲酰基；优选地，P₁为甲氧羰基（），乙氧羰基（）、叔丁氧羰基（）或三甲基乙酰基（）。

本发明另一方面提供了该依泽替米贝中间体式Ⅱ化合物的制备方法，其反应式如下：

，

其中P₁为C1-C8的烷氧羰基，C1-C8的烷羰基或苯甲酰基；优选地，P₁为甲氧羰基（），乙氧羰基（）、叔丁氧羰基（）或三甲基乙酰基（）。

即在强碱的作用下，式Ⅰ化合物与P₁-Cl和式Ⅲ化合物反应制备式Ⅱ化合物。

具体为在强碱的作用下，式Ⅰ化合物中的羟基和羧基均与C1-C8的烷氧羰基氯，C1-C8的烷羰基氯或苯甲酰氯即P₁-Cl反应分别生成含酯基和酸酐部分后，酸酐部分进一步与S-4-苯基-2-恶唑烷酮即式Ⅲ化合物

反应制备式Ⅱ化合物。

本发明优选的一种实施方式为在强碱的作用下，式Ⅰ化合物中的羟基和羧基均与特戊酰氯反应分别生成含酯基和酸酐部分后，酸酐部分进一步与式Ⅲ化合物