[发明专利]一种新型9,5位取代的咪唑[1,2-c]-喹唑啉-3(2H)-酮稠杂环化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种喹唑啉酮稠杂环化合物的合成方法，具体涉及一种新型9,5位取代的咪唑[1,2-c]-喹唑啉-3(2H)-酮稠杂环化合物的合成方法，属于精细化工、药物合成研究领域。

背景技术

稠杂环化合物在杀虫剂、除草剂、抗肿瘤及抗菌药物和化疗、化学发光材料、导电高分子、具有新型结构的染料、稠杂环香精中的应用得到越来越多的关注。其中，比较典型稠杂环化合物是喹唑啉酮类化合物及其衍生物。

喹唑啉酮类化合物是许多生物碱的主要结构单元，近年来的研究表明，喹唑啉酮类化合物具有多重生物活性和广泛的药理作用性，在抗肿瘤、抗高血压、消炎、止痛、杀菌等方面表现出良好的药理活性。因此，喹唑啉酮类化合物引起了 医药研究人员的极大兴趣。近年来，对以喹唑啉酮类化合物为基础的衍生物研究是国内外的热点，特别是对喹唑啉酮类衍生物进行结构修饰和改造，进而开发成新药成为当今研发的重点，有些已经进入了临床使用阶段。

合成该类稠杂环化合物的方法一般有如下两种：

方法一为三步合成法，即用2-氨基取代苯甲酸1与甲酰胺6在较高温度下反应生成喹啉酮类化合物7，经纯化后的化合物7与三氯氧磷反应纯化后得4-氯喹啉类化合物8，化合物8与阿尔法氨基酸酯类化合物经取代反应，消去化合物8中的氯，然后发生环化反应生成最终目标化合物5（见如下化学反应方程式）。该法需要经过三次较高温度的反应（回流甚至高温），三次分离纯化（层析和重结晶等），而且还要使用较高毒性和腐蚀性的三氯氧磷。

 

     方法二为四步合成法，如上所述，即用2-氨基取代苯甲酸1与甲酰胺6在较高温度下反应，生成喹啉酮类化合物7，化合物7经劳森试剂转化为喹啉硫酮类化合物9，在氢氧化钠作用下，化合物9与碘甲烷生成4-甲巯基喹啉类化合物10，化合物10与阿尔法氨基酸酯类化合物经取代反应，消去化合物10中的甲巯基，然后环化反应生成最终目标化合物5（见上述方程式）。该法不仅需要经过三次较高温度的反应（回流甚至高温），四次分离纯化（层析和重结晶等），而且还要使用劳森试剂（含磷试剂）及碘甲烷等较昂贵的试剂。

从以上分析，可以看出现有方法具有操作繁琐、过程复杂、合成条件苛刻、所需试剂昂贵、目标产物产率低等缺点，这严重限制了许多该类化合物在实际研究中的应用。

因此，发展新的操作方便，原料易得、条件温和，环境友好、产率更高的喹唑啉酮类化合物的合成方法将具有十分重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供了一种新型9,5位取代的咪唑[1,2-c]-喹唑啉-3(2H)-酮稠杂环化合物的合成方法。该方法步骤少、产率高、毒性低（不含磷等试剂）并且操作简便，克服了现有该类稠杂环化合物合成方法中的不足。

为达到发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种新型9,5位取代的咪唑[1,2-c]-喹唑啉-3(2H)-酮稠杂环化合物的合成方法，所述化合物结构式如式（5）。其特征在于所述的稠杂环化合物（5）的结构中，R₁为独立的-H，-F，-Cl，-Br，-NO₂，-OMe，C₁~C₄的烷基或C₃~C₅的环烷基；R₂为-H，C₁~C₄的烷基。

一种如式（5）所示的9,5位取代的咪唑[1,2-c]-喹唑啉-3(2H)-酮稠杂环化合物的合成方法，包含如下步骤：

采用两步合成法，第一步，在无溶剂下或所选合适溶剂中，化合物（1）和化合物（2）在0～180℃下反应1～48小时，旋蒸除去多余的反应物和溶剂，残余物经提纯、干燥得关键化合物中间体（3）；第二步，中间体（3）与阿尔法氨基酸酯（4）在合适的溶剂中0～160℃下进一步反应1～48小时，旋蒸除去溶剂，残余物经提纯后获得目标产物稠杂环化合物（5）。

所述的第一步中的胺（1）、化合物（2）与溶剂的投料摩尔比为1：1-50：0-150。

所述的第一步中中间体（3）的制备中所选合适溶剂是指，二氯甲烷，1，2-二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲苯、乙醚、丁醇、异丙醇中的一种。

所述的第一步中中间体（3）的提纯方法是指萃取、重结晶，减压蒸馏和柱层析中的一种或几种方法的组合。