[发明专利]伏立康唑在制备治疗或预防癫痫药物中的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及伏立康唑在制备治疗或预防癫痫药物中的应用。经过戊四唑（PTZ）诱导斑马鱼癫痫模型筛选化合物，伏立康唑可显著降低癫痫斑马鱼快速运动距离（V20mm/sec），但对总的运动距离无影响，说明其在无毒浓度下，伏立康唑在治疗或预防癫痫疾病中表现出较好的药效。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是伏立康唑在制备治疗或预防癫痫药物中的应用。

背景技术

癫痫（epilepsy）是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征，以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征。癫痫发作可表现运动、感觉、意识、精神、行为和自主神经等功能异常。癫痫是神经系统常见疾病之一，全球约5000万患者，发病率约1%。癫痫可发生在任何年龄段，与性别、社会经济地位无关。癫痫死亡率约为20%，给家庭、社会造成很大的负担。目前，经过现有的抗癫痫药物治疗，仍有大约30%的患者耐药不能控制[1]。药物不能控制的癫痫即难治性癫痫的死亡率更高，可达50%，尽管对于药物不能控制的癫痫目前多采用手术治疗，但适合手术的患者只占一小部分。因此，寻找有效和安全的抗癫痫治疗药物是生物医学重要的目标之一[2,3]。

啮齿类癫痫模型包括最大电休克模型，点燃模型，戊四唑(PTZ)、海仁酸、青霉素等诱导癫痫模型，这些模型对于癫痫药物研发及机制研究起到了重要的作用。但是，现阶段癫痫依然是一个棘手的医学问题，其机制尚不清楚。斑马鱼是一种脊椎动物，与人类基因同源性高达85%，其信号传导通路与人类基本近似，生物结构和生理功能与哺乳动物高度相似，具有体积小（可用微孔板分析）、发育周期短、体外受精、透明（可直接用肉眼和解剖显微镜观察）、单次产卵数较高等特点[4]。斑马鱼模型既具有体外实验快速、高效、低廉、用药量小等优势，又具有哺乳类动物实验预测性强、可比度高、可观察多个器官等优点，近年已在化合物药效、毒性评价中得到广泛应用[5,6]。在斑马鱼胚胎发育早期多巴胺系统、5羟色胺系统和γ-氨基丁酸（简称GABA）系统发育，并且具有相应的功能。这为斑马鱼在神经系统疾病中的应用提供了可能[7]。PTZ是γ-氨基丁酸受体拮抗剂，而GABA是脑内重要的抑制性神经递质，抑制GABA后可诱导癫痫发作。按照这种诱导机制，PTZ诱导大鼠癫痫模型可筛选各种作用机制的抗癫痫药物[8,9]，癫痫的分级参照1972年Racine制定的标准可以分为：一级：静止不动伴随有嘴部／面部运动；二级：点头及落水狗样抖动；三级：前肢阵挛；四级：站立及双侧前肢阵挛；五级：持续站立及跌倒；六级：狂奔及尖叫[10]。Baraban and Berghmans应用同样的机制，建立了PTZ诱导斑马鱼癫痫模型，可模拟哺乳动物癫痫状态，斑马鱼表现为运动增加、快速的“涡旋行为”及阵挛发作[11,12]。多位研究者利用PTZ诱导斑马鱼癫痫模型验证了多种作用机制的抗癫痫药物在此模型中均能表现出一定的药效，包括钠离子阻滞剂：卡马西平、苯妥因纳；钙通道阻滞剂：加巴喷丁；抑制囊泡释放药：左乙拉西坦；GABA受体激动剂：地西泮；改变GABA再摄取和分解的药物：丙戊酸钠等[9,13]。2012年国外研究者利用斑马鱼癫痫模型从2000个已知活性的化合物中，筛选出46个有潜在抗癫痫作用的化合物。这些化合物包括甾族化合物、抗炎、抗氧化、血管扩张剂、杀虫剂、除草剂，相关药物进入后续研发阶段[14]。因此，斑马鱼癫痫模型可以高通量高效筛选抗癫痫药物，这对癫痫药物的研发意义重大。

综上所述，利用斑马鱼癫痫模型高通量筛选抗癫痫药物，寻求新的化合物来有效治疗或预防癫痫已成为研发热点，开发具有自主知识产权的抗癫痫药物迫在眉睫。

伏立康唑（英文名称：Voriconazole；中文名称：伏立康唑；化学名称：(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇；分子式：C₁₆H₁₄F₃N₅O，分子量：349.3）是广谱抗真菌药物，其作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。伏立康唑的化学结构式如下：

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