[发明专利]一种姜黄素磷酸酯类化合物、制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种姜黄素磷酸酯类化合物、制备方法及用途，所述化合物可抑制转甲状腺素蛋白(transthyretin,TTR)聚集活性，能够用做治疗与转甲状腺素蛋白相关的淀粉样变性疾病的药物，属于药物化学领域。

背景技术

在1853年，Virchow首次发现了人体病变组织存有淀粉样变性，用碘-硫酸方法能够进行检测。随后研究发现淀粉样变性疾患，是淀粉样前蛋白形成蛋白纤维沉积于细胞间质导致组织细胞核功能受损从而引起一系列临床疾病。常见有β淀粉样蛋白聚集导致的阿尔茨海默病(AD)，以及转甲状腺素蛋白(TTR)聚集导致的老年性系统性淀粉样变性病(Senile systemic amyloidosis,SSA)和家族性淀粉样多发性神经病变(Familial amyloid polyneuropathy,FAP)等。目前国内外对阿尔茨海默病已经进行了深入的研究并取得了很大进展，但对转甲状腺素蛋白聚集导致的老年性系统性淀粉样变性病和家族性淀粉样多发性神经病变研究得较少，通常只能采取对症治疗的方式缓解临床症状。

人转甲状腺素蛋白基因位于18号染色体长臂18q12.1，长度超过7kb，包含4个外显子和3个内显子，外显子1编码20个氨基酸的信号肽和蛋白质的前三个氨基酸残基，外显子2编码4～47位氨基酸残基、外显子3编码48～92位氨基酸残基、外显子4编码剩下的氨基酸残基93～127。转甲状腺素蛋白由127个氨基酸构成，分子量约14kD，90％的转甲状腺素蛋白由肝脏产生，还有一部分转甲状腺素蛋白的小片段由脉络膜丛及视网膜产生后再进入脑脊液和血液。生理条件下，转甲状腺素蛋白主要以非共价键结合形式聚集形成四聚体，每个单体转甲状腺素蛋白含有8条β-链A-H及E和F链间的小螺旋，由两个反向平行的4条β折叠链DAGH和CBEF组成楔形的β桶，两个转甲状腺素蛋白单体组成二聚体，靠单体间的H-H和F-F链反向平行的氢键稳定二聚体结构，转甲状腺素蛋白四聚体结构由两个二聚体单体的A-B环和相对的二聚体的H链疏水作用形成。正常条件下人血清中转甲状腺素蛋白浓度约为0.2g/L～0.4g/L，参与甲状腺素和视黄醇的转运。

大量实验已经证明转甲状腺素蛋白的聚集是导致老年性系统性淀粉样变性病和家族性淀粉样多发性神经病变的主要原因。家族性淀粉样多发性神经病变患者由于淀粉样物质沉积的部位不同而显示出多种临床表现，大致分为两类：(1)神经系统症状：大多数病人以进行性发展的周围神经病为主，主要表现为周围性运动和感觉神经障碍，如四肢麻木、远端无力、温觉障碍和腱反射消失等；很多病人出现自主神经功能的异常，表现为胃肠道功能障碍(如腹泻、腹泻与便秘交替)、直立性低血压、汗腺分泌异常、括约肌功能障碍和性功能障碍，一些病人出现了由于膀胱内压力低及膀胱颈狭窄而造成的排尿困难；(2)神经系统以外的症状：因累及包括肾脏、心脏、肝脏、胃肠道、皮肤粘膜、肌肉、眼部及呼吸系统等不同脏器，而有不同症状。表现为肾病综合征、充血性心力衰竭、心律失常、胃肠道淤血、氮质血症、结膜血管异常和瞳孔异常等，各个症状可以独立或合并出现。许多病人最终由于心脏或肾脏损害而死亡，故心脏及肾脏的疾患往往提示生存时间的长短。

老年性系统性淀粉样变性病患者的临床表现报道较少，主要是心脏疾病，如心率失常、心室肥厚、左/右束支传导阻滞、心房纤维性颤动和心衰等。

目前对于由转甲状腺素蛋白的聚集导致老年性系统性淀粉样变性病和家族性淀粉样多发性神经病变的治疗方法较少，迄今尚无特异性消退淀粉样物质沉积灶的方法，主要以对症支持疗法为主，用来推迟靶器官的功能衰减，提高生活质量，延长生存期。由于转甲状腺素蛋白主要在肝脏合成，国外从90年代初开始运用肝移植的方法治疗由于转甲状腺素蛋白变异导致的家族性淀粉样多发性神经病变并取得了良好的效果，临床研究结果表明肝移植能够使血清中变异的转甲状腺素蛋白明显减少，病人活检的神经脱髓鞘减少，轴索退变的速率减慢，临床神经疾患的发展进程减慢，对轻症病人可能使其神经症状停止发展。统计结果显示术后1年及5年的生存率分别为82％和60％，在疾病早期施行肝移植从利益/风险比来看是可行的。

肝脏移植是目前治疗由于转甲状腺素蛋白聚集导致疾病的唯一有效措施，但并非是一种十分完美的方法。它不仅使受者、供者面临极大的应激，而且肝脏来源、手术中及手术后高昂的费用都限制了这种治疗方法的广泛使用，与之相比药物治疗更加具有实际意义。