[发明专利]吗啉类酪氨酸激酶抑制剂

说明书

本发明属于医药化学领域，涉及一类吗啉类酪氨酸激酶抑制剂，具体涉及一类具有Bruton’s tyrosine kinase(BTK)抑制活性的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用，本发明提供的化合物表现出优于Ibrutinib的BTK抑制活性。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一类具有Bruton’s tyrosine kinase(BTK)抑制活性的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。

发明背景

B细胞受体(BCR)介导的信号通路对于包括CLL在内的多种淋巴瘤的生存具有重要作用，而Bruton’s tyrosine kinase(BTK)是BCR途径中的关键酶之一。BTK属于非受体酪氨酸激酶Tec家族，除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞外，在B淋巴细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞等髓系细胞中均有表达，参与生物体内多种信号通路，对于细胞的增殖、分化和凋亡都具有十分重要的作用。

BTK参与了B细胞介导的信号通路，其通过在Src家族分子作用下发生Tyr551位点和Tyr223位点磷酸化后，激活磷脂酶C(PLC-γ)，进而催化细胞膜上的二磷酸磷脂酰肌醇(PIP₂)水解生成第二信使三磷酸肌醇(IP₃)和二酰基甘油(DAG)，激活下游信号通路。研究表明BTK还参与了Toll样受体介导的信号通路，肥大细胞脱颗粒，Fas、G蛋白偶联受体介导的信号通路等。此外，已经有报道BTK在细胞凋亡中发挥作用。因此，开发BTK抑制剂，对于淋巴瘤、白血病都将是非常有效的。

发明内容

本发明的一个目的是提供通式I的一类具有BTK抑制活性的1-吗啉基取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，

其中，

X选自键、CH₂、O、S、S(O)₂、NH、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-；

Y选自氢、卤素、烷基、卤代烷基；

R₁选自芳基、C_1-6烷基芳基、杂芳基、C_1-6烷基杂芳基、C_2-4炔基，所述的芳基、杂芳基或炔基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、酰氨基、烷基酰基氨基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、酰基、烷基酰基、羟烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、单烷基氨基烷基、双烷基氨基烷基、硝基、氰基取代；

R₂选自芳基、杂芳基，所述的芳基、杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、酰氨基、烷基酰基氨基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、酰基、烷基酰基、羟烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、单烷基氨基烷基、双烷基氨基烷基、硝基、氰基取代；

R₃选自-C(O)-R₄、-S(O)₂-R₄，其中R₄选自C_2-4烯基、C_2-4炔基，所述的烯基或炔基可以被一个或多个氰基、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧烷基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、双烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、饱和杂环基、饱和杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基取代。

本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的方法。