[发明专利]一种异构体的消旋方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的异构体的回收再利用的方法，属于制药技术领域。

背景技术

具有手性碳的化合物，其用作药物时，常常是需要其某单一构型的化合物，其它构型化合物则作为杂质。在制备过程中，为了获得单一构型的药物，常用的方法是通过特殊条件控制手性合成或者将消旋体进行拆分。在使用拆分方法以获得单一构型的药物过程中，非需要的构型的化合物难以获得再回收利用以转化为需要的构型药物。

中国专利02813558.X公开了一种可用于治疗II型糖尿病的二肽基酶-IV抑制剂，称为化合物(1-1)，为R构型，其结构如下式(1-1)所示：

其S构型异构体，称为化合物(1-2)，结构如下式(1-2)所示：

其中，

Ar为未被取代或被1-5个独立卤素或三氟甲基所取代的苯基；

X选自：N和CR²；R²独立地选自：氢，直链或支链且未被取代或被1-5个氟原子所取代的C1-C6的烷基，未被取代或被1-3个独立选自氟、甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代的苯基；

R¹选自：氢，直链或支链且未被取代或被苯基或1-5个氟原子取代的C1-C6的烷基。

在化合物(1-1)作为药物应用中，化合物(1-2)被视为杂质或废弃物。

化合物(1-1)可以通过先还原再拆分的方法制备，其中，S构型异构体被视为副产物，在制备过程中难以再回收利用，造成生产成本的提高。因此，若能够将S构型化合物(1-2)回收再利用，转化为可供利用的中间体或需要的化合物(1-1)，则会大大降低生产成本。

发明内容

为了解决上述缺点，发明人通过研究，开发了一种将视为杂质废弃物的S构型化合物(1-2)回收再利用的方法。

发明概述

本发明提供了一种方法，通过将非需要构型的化合物先进行卤化反应，然后进行消除反应，转化为可利用的中间体，可以再经过系列步骤而制备成需要构型的化合物，使废弃物得到利用，降低了生产成本。

发明详述

化合物(1-1)，为R构型，其结构如下式(1-1)所示，

其S构型异构体，称为化合物(1-2)，结构如下式(1-2)所示：

其中，

Ar为未被取代或被1-5个独立卤素或三氟甲基所取代的苯基；

X选自N和CR²；R²独立地选自：氢，直链或支链且未被取代或被1-5个氟原子所取代的C1-C6的烷基，未被取代或被1-3个独立选自氟、甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代的苯基；

R¹选自氢，直链或支链且未被取代或被苯基或1-5个氟原子取代的C1-C6的烷基。

在一些实施例中，化合物(1-1)为西格列汀，其结构式为：

根据专利申请WO2009084024等文献的报道，化合物(1-1)可以采用化合物(02)经过还原得到消旋的化合物(03)，然后经过拆分获得R构型化合物(1-1)而得到；在此过程中，拆分后余下的S构型化合物(1-2)作为副产物被放弃：

本发明第一方面提供一种回收再利用化合物(1-2)用于制备原料化合物(02)的方法，其包括：化合物(1-2)与卤化试剂作用，制得化合物(01)，化合物(01)经过消除反应，重新制得原料化合物(02)：

其中，

Ar，X，R¹如前述所定义；X₁为氯，或溴。

在一些实施例中，化合物(1-2)为西格列汀S构型异构体。

所述卤化试剂选自二氯异氰尿酸钠、二溴异氰尿酸、二溴异氰尿酸钠、二氯异氰尿酸钾、三氯异氰尿酸、氯溴异氰尿酸、1,3-二溴5,5-二甲基乙内酰脲(二溴海因)、3-溴-1-氯-5,5-二甲基乙内酰脲中的一种或几种。

化合物(1-2)与卤化试剂作用，制得化合物(01)，其反应溶剂可为烷烃类溶剂或酯类溶剂，如二氯甲烷，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，或其组合等。