[发明专利]一种没食子酰胺苯磺酰胺类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物及制备方法和用途，具体涉及没食子酸类化合物及制备方法和用途。

背景技术

没食子酸（Gallic acid）又称五倍子酸或棓酸（化学式C7H6O5，分子量170.12），是自然界存在的一种多酚类化合物，广泛存在于五倍子、葡萄、漆树、茶叶等植物中。大量的文献证实没食子酸及含没食子酸的提取物具有促进细胞凋亡、抗炎、抗突变、抗氧化的生物学活性，此外，还有文献报道了其在关节病治疗中促进软骨细胞形成的重要作用。然而，由于没食子酸的强亲水性，药物的跨膜通透性较低，因此在人体内表现出的药理活性弱于其酯类的衍生物。磺胺类药物是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的药物的总称，其在人体内膜渗透性较好，吸收后分布于人体组织中，且与血浆蛋白结合率高，在上世纪里被广泛用于预防和治疗细菌感染性疾病。近年来，有文献报道了一些磺胺类药物在治疗骨关节炎症中的作用，一种具有苯磺酰胺结构的异羟肟酸化合物被人工合成并证实为聚蛋白多糖酶ADAMTS-5的抑制剂。聚蛋白多糖酶ADAMTS-5在关节炎疾病的软骨和滑液中可促使聚蛋白多糖分解代谢，造成骨细胞的降解，因此此异羟肟酸的磺酰胺衍生物通过下调体内聚蛋白多糖酶ADAMTS-5达到抑制软骨细胞降解的作用，并且构效关系表明苯磺酰胺的结构的是产生拮抗作用的重要基团。综合以上没食子酸及磺胺类药物的药学特性，将没食子酸与磺胺类药物进行化学键合，形成一种跨膜通透性强的没食子酸化合物，提高其在体内的药理活性具有一定的可行性。

发明内容

本发明的目的是：采用化学合成方法，制备一种具有下列结构通式（I）的3,4,5-三羟基没食子酰胺苯磺酰胺类化合物，或者其药学上可以接受的盐，能够制备制备体外抗菌作用的药物和制备对软骨细胞生长有促进作用的药物。

本发明所述3,4,5-三羟基没食子酰胺苯磺酰胺类化合物见下（I）式所示：                                                

  除通式（I）所表示的化合物以外，本发明还包括这些化合物的药学上可接受的盐或者药学上可接受的前药和医药活性代谢物，它们是以下其中一种：

3,4,5-三羟基没食子酰磺胺甲恶唑；

3,4,5-三羟基没食子酰磺胺噻唑；

3,4,5-三羟基没食子酰磺胺脒；

3,4,5-三羟基没食子酰磺胺氯哒嗪；

3,4,5-三羟基没食子酰磺胺氯吡嗪。

   所述的具有通式I的化合物或其可药用盐，其特征在于其可药用盐可为水溶性盐，优选钠盐和钾盐。

   所述的具有通式I的化合物，其特征在于：

本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：

反应条件：第一步，以没食子酸为原料，在50～120℃下与1～5倍体积的醋酐回流生成3,4,5-三乙酰基没食子酸；第二步，3,4,5-三乙酰基没食子酸在50～100℃下与1～5倍体积二氯亚砜回流生成3,4,5-三乙酰基没食子酰氯；第三步，将3,4,5-三乙酰基没食子酰氯溶于四氢呋喃中，与磺胺类药物在0～30℃下，以吡啶或三乙胺为催化剂混合搅拌2 ～24小时，加水析出沉淀，过滤，以1M/L盐酸洗涤后，蒸馏水洗涤，过滤，干燥，既得通式I的化合物。

本发明所述通式I化合物药学上可接受的盐可通过以下反应合成：

 上述反应得到的3,4,5-三羟基没食子酰胺苯磺酰胺类化合物及其水溶性盐具有抗菌作用生物活性作用。

抗菌作用的试验是采用滤纸片扩散法检测3,4,5-三羟基没食子酰胺苯磺酰胺类化合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、不动杆菌、变形杆菌、肺科杆菌等的体外抗菌作用，结果表明，衍生物对上述菌株的一种或几种具有一定的抗菌作用；

上述反应得到的3,4,5-三羟基没食子酰胺苯磺酰胺类化合物及其钠盐、钾盐还具有促进软骨细胞生长的作用。

促进软骨细胞生长的作用的试验是采用MTT法测试3,4,5-三羟基没食子酰胺苯磺酰胺类化合物对体外软骨细胞增殖。通过检测没食子酸衍生物对兔软骨细胞在细胞增殖、形态、活性，及其促进细胞中GAG的合成、调节软骨特异性基因表达方面的影响，结果表明，衍生物可促进软骨细胞生长。

 

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。