[发明专利]L‑鸟氨酸苯乙酸盐及其制备方法

说明书

本申请是2010年4月4日提交的申请号为PCT/US2010/029708、发明名称为“L-鸟氨酸苯乙酸盐及其制备方法”的国际申请的分案申请，所述国际申请于2011年11月14日进入中国国家阶段，其申请号为201080021311.6。

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年4月3日提交第61/166,676号的美国临时申请的优先权。优先权文件的全部内容以引用的方式纳入本说明书中。

技术领域

本申请涉及药物化学、生物化学和医学领域。具体地，本申请涉及L-鸟氨酸苯乙酸盐和其制备方法以及其用途。

背景技术

高血氨症是肝脏疾病的特点，其特征为在血流中含有过量的氨。肝性脑病是进行性高血氨症的主要临床后果并且是一种复杂的可并发急性或慢性肝衰竭的神经精神综合症。其特征在于精神状态的改变，包括很宽范围的神经精神综合症，从大脑功能改变这种微小信号到明显的精神和/或神经综合症，或者甚至深度昏迷。未代谢的氨的蓄积被认为是涉及肝性脑病的发病机理的主要因素，但可能还与其他机理有关。

L-鸟氨酸单盐酸盐和其他L-鸟氨酸盐可用于高血氨症和肝性脑病的治疗。例如，美国公开文本2008/0119554(其全部内容以引用的方式纳入本说明书中)描述了用于治疗肝性脑病的L-鸟氨酸和苯乙酸盐的组合物。L-鸟氨酸通过酶促转化方法制备。例如，美国专利5,405,761和5,591,613(两者的全部内容均以引用的方式纳入本说明书中)描述了精氨酸酶促转化形成L-鸟氨酸盐。苯乙酸钠可商购得，也可作为用于治疗急性高血氨症的可注射溶液得到。可注射溶液的商标为AMMONUL。

尽管盐形式可显示出改善的降解特性，某些盐类，特别是钠盐或氯化物盐，当治疗患有与肝病有关的疾病(如肝性脑病)患者时可能是不良的。例如，高钠摄入对于倾向于腹水、体液过负荷以及电解质失衡的肝硬化患者很危险。类似地，某些盐类由于增高的渗透压(即溶液是高渗的)将难以静脉给药。高浓度的过量盐分可要求稀释很大体积的溶液用于静脉给药，这样反过来又导致过度的体液过负荷。因此，存在那些有利于肝性脑病或普遍存在体液过负荷和电解质失衡的其他情况有利的L-鸟氨酸和苯乙酸盐的制剂的需求。

发明内容

本文公开的一些实施方案包括一种包含L-鸟氨酸苯乙酸盐晶形的组合物。

在一些实施方案中，晶形显示出包含至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ。在一些实施方案中，晶形显示出包含至少三个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ。在一些实施方案中，晶形显示出包含在大约6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ处的特征峰的X-射线粉末衍射图案。

在一些实施方案中，晶形的熔点为约202℃。在一些实施方案中，晶形显示出单晶X-射线晶体学分析，具有晶体参数约等于：晶胞尺寸：α＝90°，β＝91.12(3)°，γ＝90°；晶系：单斜晶系；空间群：P2₁。在一些实施方案中，晶形由式[C₅H₁₃N₂O₂][C₈H₇O₂]表示。

一些实施方案具有的晶形显示出包含至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约4.9°、13.2°、17.4°、20.8°和24.4°2θ。在一些实施方案中，晶形显示出包含至少三个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约4.9°、13.2°、17.4°、20.8°和24.4°2θ。在一些实施方案中，晶形显示出包含在大约4.9°、13.2°、17.4°、20.8°和24.4°2θ处的特征峰的X-射线粉末衍射图。

一些实施方案具有包含水和/或乙醇分子的晶形。在一些实施方案中，晶形包含约11wt％的所述分子，由热重分析法测定。在一些实施方案中，晶形由差示扫描量热法表征为在约35℃包含一个吸热峰。在一些实施方案中，晶形的熔点为约203℃。