[发明专利]利伐沙班有关物质或其盐、其中间体、制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种利伐沙班有关物质或其盐、其中间体、制备方法和用途。本发明的利伐沙班有关物质的结构式如式Ⅰ所示，其制备方法包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将如式III所示的化合物或其盐酸盐与如式IV所示的化合物进行酰化反应，制得如式I所示的利伐沙班的有关物质；所述的如式III所示的化合物与如式IV所示的化合物的摩尔比为1:(1～1.5)；所述的酰化反应的温度为‑10℃～30℃。本发明的利伐沙班有关物质是利伐沙班质量控制的必需品，能够有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质，从而控制利伐沙班的药品质量。

技术领域

本发明具体地涉及一种利伐沙班有关物质或其盐、其中间体、制备方法和用途。

背景技术

利伐沙班，化学名为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，分子式C₁₉H₁₈ClN₃O₅S，分子量435.88，CAS登记号366789-02-8，是由拜耳公司(Bayer)研制开发。2008年首次在加拿大上市，2009年进入中国市场，2011年7月获FDA批准在美国上市。利伐沙班在临床上主要用于进行择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成，降低非瓣膜性房颤患者发生卒中和全身性栓塞的风险，其结构如下所示：

专利WO2013123893报道利伐沙班的合成方法为：以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为起始原料在固体光气的作用下制得如式V所示的化合物，然后与2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮缩合制得如式VI所示的化合物，再脱除氨基保护基得到如式II所示的化合物，最后与如式IV所示的化合物反应制得利伐沙班，具体合成路线如下所示：

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的利伐沙班合成中产生杂质，不能有效鉴定和质量控制的技术问题，而提供了一种利伐沙班有关物质或其盐、其中间体、制备方法和用途。本发明的利伐沙班有关物质是利伐沙班质量控制的必需品，能够有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质，从而控制利伐沙班的药品质量。

发明人在重复专利WO2013123893中的工艺路线合成的利伐沙班的过程中，发现利伐沙班中会含有一个溶解度非常小的开环杂质，重结晶等常规纯化方法难以将其除尽，并且，由于该杂质的含量太低，且溶解度差，无法提取出来确定结构，最后发明人经过多次试验收集利伐沙班重结晶母液，对其进行结构鉴定，并且该杂质的存在对利伐沙班的质量影响很大，故有效地控制和除去该杂质是利伐沙班质量控制的关键。发明人经大量的实验发现，利伐沙班的质量控制在分析方法的建立上必须使用此开环杂质对照品进行定位，因而开环杂质是利伐沙班质量控制的必需品。此外，杂质的存在还有可能引起严重的副反应，因而本领域迫切需要有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质。

本发明最终通过以下技术方案解决上述技术问题的。

本发明提供了一种如式I所示的利伐沙班有关物质或其盐；

所述的如式I所示的利伐沙班有关物质的盐为如式I所示的化合物与酸形成的盐。所述的酸可为本领域常规的酸，较佳地为无机酸或有机酸。所述的无机酸较佳地为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸。所述的有机酸较佳地为甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸或谷氨酸。

本发明还提供了一种上述如式I所示的利伐沙班有关物质或其盐的制备方法：