[发明专利]普那霉素IA晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了普那霉素IA晶型及其制备方法。该晶型的X射线粉末衍射光谱中下述2θ角具有特征峰：7.14°、7.59°、8.15°、14.52°、21.96°±0.2°。本发明得到的晶型稳定，晶型的制备方法简单，可操作性强，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种化合物晶型及其结晶方法，更确切的说涉及普那霉素IA晶型及其制备方法。

背景技术

普那霉素(pristinamycin)，又名原始霉素，号称“人类对付致病菌的最后一道屏障”,是继万古霉素、替考拉宁之后的又一个抗多重耐药菌的抗生素。普那霉素是由安万特公司（Aventis），即原法国罗纳普朗克罗尔（Rhone-Poulenc Rorer）公司开发并生产的，世界范围内只有安万特公司生产，主要适用于肺炎、菌血症及皮肤感染。该药为口服给药，由于通过口服治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物非常有限，因此，该产品的销售量近4年来呈持续上升状态。

普那霉素对众多的革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌以及厌氧菌具有很强的杀菌作用，且对甲氧西林耐药或敏感的金黄色葡萄球菌、红霉素耐药或敏感的金黄色葡萄球菌、甲氧西林耐药或敏感的表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、肺炎链球菌等均有很强的抗菌活性。普那霉素还具有较长的抗生素后效应，在临床上主要用于治疗包括耐药菌在内的革兰氏阳性菌引起的感染。该产品安全性好，服用1～18个月未见明显毒副作用报道。主要的不良反应为胃肠道紊乱和呕吐，发生率为10%左右。

普那霉素是链霉菌S. pristinaespiralis产生的两种结构和性质不同的成分PIA、PIIA组成的混合物，能溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯以及三氯甲烷，微溶于水，难溶于石油醚。普那霉素由约30%的普那霉素I（PIA， PIB， PIC）和约70%的普那霉素II（PIIA，PIIB）组成，普那霉素I为环六肽内酯，普那霉素II为多不饱和环内酯，其中PIA 和PIIA是普那霉素的主要组分。PIA的化学结构式见下。

普那霉素IA的化学结构式

普那霉素两种组分之间具有协同作用，这表现在两个方面：一是其中一种组分可以明显地降低与之相对应的另一组分的最低抑菌浓度；二是两种组分单独使用对细菌表现为抑菌作用，而两者的复合物则表现为杀菌作用（金志华，吴亚铭，岑沛霖。链阳性菌素衍生物的半合成及构效关系。中国现代应用药学杂志，2000，17（4）：297-301）。体外试验表明，两种组分联合使用可使其抗菌活性比各组分单独使用提高10倍以上(Neu H.C., Chin N.,Gu J. The in-vitro activity of new streptogramins, RP59500, RP57669 andRP54476, alone and in eombination. J. Antimicrob. Chemother., 1992, 30(SupplA): 83-94)。

普那霉素IA是一类多晶型化合物，同一药物由于晶型类型和纯度的差异，使得药物的物理性质及稳定性存在显著差异，从而对药物的安全、有效性产生影响。因此，开发安全而有效的普那霉素IA新晶型就显得非常必要。

目前，国内外专利、文献对普那霉素IA晶型制备方法的介绍比较少。专利CN103665105 A公开了一种普那霉素IA晶型的制备方法：将普那霉素IA溶于甲醇、乙醇、丙酮等溶剂中，加入不同含量的水，静置，过滤后可得到结晶沉淀。获得的晶型XRD图谱中2θ特征峰位于3.9°、9.0°、14.5°、14.9°、16.0°、16.4°、16.8°、18.3°、20.0°、24.2°处，与本发明的晶型不同。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种稳定性好的普那霉素IA晶型。