[发明专利]一种4-(1-取代苯基乙烯基)联苯衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种4-(1-取代苯基乙烯基)联苯衍生物及其制备方法和应用。 

背景技术

近年来，恶性肿瘤已成为我国城乡居民的首位死因，死亡率呈增长趋势。当今化疗药物是治疗肿瘤的主要方法，其中，分子靶向药物具有比传统的细胞毒类抗肿瘤药物作用机制更明确、特异性更高、毒性低的特点，是当今抗肿瘤药物研究的主要方向。由于肿瘤是多基因参与、多种信号影响的多阶段性复杂疾病，在肿瘤临床治疗过程中，单靶点抗肿瘤药物表现出抑瘤谱单一、易出现耐药等问题。而作用于多个靶点的抗肿瘤药物能有效切断多条肿瘤发生途径，具有更好的治疗优势，同时可避免单靶点药物易产生耐药性等问题，已成为目前抗肿瘤药物研究的热点领域。 

微管蛋白是肿瘤血管靶向治疗的重要靶标。在微管蛋白的三个主要药物结合位点中，秋水仙碱位点因结合腔的体积较小，且相应抑制剂的结构简单，相比于紫杉醇位点和长春碱位点更适合开展小分子抑制剂的研究。 

随着细胞信号转导通路逐渐被揭示，研究发现靶向作用于与肿瘤分化增殖相关的通路可有效抑制肿瘤生长并降低对正常细胞的伤害，因此在通路中发挥关键作用的蛋白激酶成了药物筛选重要靶点，为发现高效、低毒的靶向抗肿瘤药物研究指明了方向。 

微管蛋白抑制剂和蛋白激酶抑制剂是目前抗肿瘤药物研究的两大热点领域。微管蛋白抑制剂和多种蛋白激酶抑制剂的研究经验表明，一些作用机制不同的抑制剂具有相似的结构，甚至某些微管蛋白抑制剂显示出一定的激酶抑制活性。因此设计发现既作用于微管蛋白又能抑制激酶的抗肿瘤化合物是有可能的，开发全新、高效、低毒的具有微管蛋白和蛋白激酶的多重抑制剂也是十分必要的。 

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种4-(1-取代苯基乙烯基)联苯衍生物。 

本发明的再一的目的是，提供所述4-(1-取代苯基乙烯基)联苯衍生物的药学上可接受的盐、溶剂化物、前体化合物或多晶型物。 

本发明的另一的目的是，提供所述4-(1-取代苯基乙烯基)联苯衍生物的制备方法。 

本发明的第四个目的，提供一种药物组合物。 

本发明的第五个目的，提供所述4-(1-取代苯基乙烯基)联苯衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物的在制备药物中的用途。 

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是： 

一种4-(1-取代苯基乙烯基)联苯衍生物，其结构通式为：

其中，取代基R₁位于2、3、4、5、6位，可以是未取代、单取代、双取代或多取代，取代基R₁选自下列基团中的一种、两种或多种：氢、卤素、腈基、硝基、羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基，当R₁为双或三取代时，取代基可以相同或不同；

优选的，取代基R₁位于2、3、4、5或6位，可以是未取代的、单取代的、双取代的、或多取代的，所述的取代基选自下列基团中的一种、两种或多种：硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、羟基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、单溴甲基、二溴甲基、三溴甲基，当R₁为双或三取代时，取代基可以相同或不同。

更优的，取代基R₁位于2、3、4、5、6位，是单取代的、双取代或多取代，所述取代基选自下列基团中的一种、两种或多种：2-NO₂，3-NO₂，4-NO₂，2-CH₃，3-CH₃，4-CH₃，2-OCH₃，3-OCH₃，4-OCH₃，2-F，3-F，4-F，2-CF₃，3-CF₃，4-CF₃，2-CN，3-CN，4-CN，2-NH₂，3-NH₂，4-NH₂，2-OH，3-OH，4-OH，当R₁为双或三取代时，取代基可以相同或不同；