[发明专利]三氧化二砷的抗肿瘤新用途及抗肿瘤制剂

说明书

本发明涉及三氧化二砷的抗肿瘤新用途及抗肿瘤制剂。本发明首次揭示了三氧化二砷的抗肿瘤新机制，在此基础上提供了对于抗肿瘤有用的药物或药盒，以及三氧化二砷或相关制剂的新用途。

技术领域

本发明属于生物制药领域；更具体地，本发明涉及三氧化二砷的抗肿瘤新用途及抗肿瘤制剂。

背景技术

几个世纪以前，砷剂(主要成分为三氧化二砷)就被人们用来治疗牛皮癣、风湿症、白血病、梅毒、痔疮等。哈尔滨医科大学首先报道了静脉滴注三氧化二砷治疗复发的急性早幼粒细胞白血病(APL)达到很高的完全缓解效率。随后上海血液研究所发现三氧化二砷诱导APL细胞凋亡和分化的作用机制。近年来，三氧化二砷与肿瘤的研究发展很快，虽然有结果显示，在其他类型的白血病甚至实体瘤中，三氧化二砷也有一定的治疗效果，但都没有达到三氧化二砷在治疗APL白血病的治疗效率。因此，三氧化二砷在治疗其他类型肿瘤中是如何起作用的，以及如何能增加三氧化二砷的治疗效果是一个非常重要的研究课题。

侵袭和转移是恶性肿瘤的基本生物学特征，也是肿瘤患者死亡的主要原因。肿瘤的转移包括局部侵袭、内渗进入邻近的血管或淋巴管、在循环系统内的生存及运输、从循环系统的管腔外渗到远端组织、在远端组织克隆形成可见的肿瘤。肿瘤的转移是肿瘤细胞、宿主细胞和肿瘤微环境之间一系列复杂的相互作用，相互影响的连续过程，多个基因，多条通路，多种细胞因子参与了整个的侵袭和转移的过程，这些基因组成了调控肿瘤转移的signature(Nguyen DX，Massague J.Nat Rev Genet.2007；8:341-352)。乳腺癌是女性排名第一的常见恶性肿瘤，其主要转移到病人的骨组织，肺，以及脑。乳腺癌骨转移，肺转移(Minn AJ，Gupta GP，Siegel PM，et al.Nature.2005；436:518-524)，脑转移的Signature相继被鉴定出来，使人们对乳腺癌转移的机制有了更深的了解，也为乳腺癌转移病人的治疗提供了一系列的靶点。

p53是一个抑癌基因，在肿瘤的发生过程中起着非常重要的作用。当细胞受到外界刺激，DNA损伤时，p53可被诱导表达，进而诱导p53下游一系列靶基因，促进细胞进入细胞周期的停滞阶段，或者诱导受损细胞的凋亡，从而抑制肿瘤的发生(Horn HF，VousdenKH.2007；26:1306-1316)。虽然p53蛋白能抑制肿瘤的发生，但在大约50％的肿瘤患者中都会发现p53基因突变的情况，突变的p53可以促进肿瘤的转移，抑制化疗药物的作用，增加肿瘤的恶性化进程。鉴于p53在癌症发生中的重要作用，医药企业开发出了众多以p53为基础的抗癌药物和疗法。不过这些药物和疗法都是基于重建p53蛋白的活性(Brown CJ等，NatRev Cancer.2009；9:862-873)。

鉴于现有的抗肿瘤疗法存在各种缺陷，本领域还有必要开发进一步的新的肿瘤治疗制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供三氧化二砷的抗肿瘤新用途及抗肿瘤制剂。

在本发明的第一方面，提供一种用于治疗肿瘤的药盒，所述药盒包括：三氧化二砷；和p53抑制剂。

在一个优选例中，所述药盒中还包括：芬维A胺。

在另一个优选例中，所述药盒中还包括：雷帕霉素。

在另一优选例中，所述的p53抑制剂包括：PFTα；PFTμ；以p53作为沉默靶标的干扰分子。

在另一优选例中，所述的以p53作为沉默靶标的干扰分子是p53为靶点的小干扰RNA；较佳地，所述的小干扰RNA是序列如SEQ ID NO:1的核酸(或是以P53基因或mRNA序列中SEQ ID NO:1序列位置为靶点的干扰核酸)；更佳地，所述的小干扰RNA藉由病毒介导进入细胞内发挥干扰作用。

在另一优选例中，所述的肿瘤是表达p53蛋白的肿瘤(较佳地为表达野生型或突变型p53蛋白的肿瘤)，以及缺失p53蛋白的肿瘤。