[发明专利]厚朴酚与唑类药物在制备抗真菌联合用药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及厚朴酚与唑类药物如氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、伏立康唑在制备抗真菌联合用药物中的应用。 

背景技术

近年来，由于抗生素与免疫抑制剂的广泛使用，器官移植和骨髓移植、肿瘤化疗、艾滋病和糖尿病等发病率的不断上升，真菌感染尤其是机会性真菌感染的发病率和病死率急剧上升[C.E.Linares,S.R.Giacomelli,D.Altenhofen,S.H.Alves,V.M.Morsch,M.R.Schetinger,Fluconazole and amphotericin-B resistance are associated with increased catalase and superoxide dismutase activity in Candida albicans and Candida dubliniensis,Rev Soc Bras Med Trop 46(2013)752-758]。真菌感染性疾病，包括浅表真菌感染和深部真菌感染。浅表真菌感染在我国属于常见病、多发病。以往深部真菌感染比较少见，而近年来由于免疫缺陷病人的增多，其发病率呈逐年增加的趋势。据统计，近20年来，深部真菌感染率上升了约40倍[寥万清,吴绍熙.真菌病研究进展.第二军医大学出版社,1998,6:11-15]。并且在美国医院内菌血症/败血症病例中，真菌占血培养常见致病菌的第四位，其中念珠菌属是真菌感染中最为常见的致病菌。真菌感染已成为严重影响人类生活质量、威胁生命健康的重要疾病之一[Pfaller MA,Jones RN,Messer SA et al.National surveillance of nosocomial blood stream infection due to Candida albicans:frequency of occurrence and antifungal susceptibility in the SCOPE Program[J].Diagn Microbiol Infect Dis,1998；31(1):327-332]。唑类药物由于它们的生物利用度高，毒副作用小，在临床上广泛使用。随着唑类药物在临床上的广泛使用，唑类药物的耐药现象时有发生，而耐药菌株的出现迫使病人选择毒副作用更大的药物或者迫使病人放弃治疗。 

白色念珠菌是念珠菌属最常见的致病菌之一，其对唑类药物的耐药机制主要表现为：①靶酶基因ERG11发生突变而产生耐药；靶酶基因过度表达导致耐药。②多种外排泵基因(如CDR1，CDR2和MDR1)的过度表达与耐药相关。而其中，白色念珠菌细胞膜上主动外排泵的高表达是其耐药的主要原因之一。由于外排泵的高表达，导致菌体内药物积聚减少，从而不能达到有效杀菌浓度，使治疗失败。 

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明采用以下技术方案： 

本发明提供了厚朴酚(magnolol)与唑类药物在制备抗真菌联合用药物中的应用。 

其中，厚朴酚的结构式如下： 

其中，所述唑类药物选自氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、伏立康唑中的一种或几种。 

其中，所述真菌为白色念珠菌。 

本发明运用了标准微量稀释法测定药物敏感性，运用棋盘式微量稀释法评价厚朴酚与氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、伏立康唑联合应用抗白色念珠菌的体外关系，评价结果表明显示：厚朴酚与氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、伏立康唑联合应用抗白色念珠菌有协同作用关系。然后用琼脂扩散法和时间-杀菌曲线方法再次证实协同作用。 

协同作用机制在于：厚朴酚作为ABC药物外排泵Cdr1p作用底物，与唑类药物竞争外排，导致真菌细胞内唑类药物浓度升高；再者厚朴酚能显著提高麦角甾醇合成通路中相关基因尤其是ERG3,显著减少麦角甾醇的含量，与唑类药物作用于同一条麦角甾醇生物合成通路上，但是作用靶点不一样，对白色念珠菌起到双重抑制麦角甾醇合成的作用。 

本发明还提供了一种药物组合物，包括厚朴酚和唑类药物。 

其中，所述唑类药物选自氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、伏立康唑中的一种或几种。 

有益效果：本发明提供了唑类药物与厚朴酚在制备抗白色念珠菌(包括耐药真菌)联合用药物中的应用，利用厚朴酚作为外排泵Cdr1p作用底物，与唑类药物竞争外排体系，从而减少外排药物浓度，提升药物疗效；此外，厚朴酚能作用于麦角甾醇合成通路，与氟康唑组合成双刃剑，双重抑制麦角甾醇的合成。