[发明专利]一种伊达比星中的杂质、其制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物分析及药物制剂领域，具体涉及一种伊达比星中的杂质、其制备方法及其作为杂质对照品的应用。

背景技术

伊达比星是一种DNA嵌入剂，作用于拓扑异构酶II，从而抑制核酸合成。该化合物具有高亲脂性，与多柔比星和柔红霉素相比，细胞对药物的摄入增加。与柔红霉素相比，伊达比星具有更广的抗肿瘤谱，静脉或口服用药对鼠白血病和淋巴瘤更有效。伊达比星结构如下

目前伊达比星的商用制剂为注射用盐酸伊达比星(商品名：Zavedos，善唯达)由辉瑞公司在全球销售，包括中国。

发明内容

在对伊达比星制剂进行质量研究中发现，有一个未知杂质。进一步研究发现，当伊达比星与含有乳糖的辅料制成制剂后，会产生一种杂质，该杂质是一种新化合物，结构如下：

图1为注射用盐酸伊达比星(Zavedos，善唯达)在稳定性研究中杂质变化对比图，下面曲线为善唯达购买后立即测定的HPLC色谱图，上面条曲线为105℃下善唯达加热2小时的HPLC色谱图。可见高温下除了增加伊达比星酮杂质(约14分钟)外，还增加了一个未知杂质。

对比试验：

称取盐酸伊达比星1g，甘露醇10g，加水400ml配制成溶液，过滤，分装成含盐酸伊达比星5mg/支，冷冻干燥，得橙黄色冻干块状物，即为不含乳糖的注射用盐酸伊达比星，用作下面对照品。

取市售注射用盐酸伊达比星(Zavedos，善唯达)(5mg，含乳糖50mg)和对照品制得不含乳糖的注射用盐酸伊达比星，各10支，105℃高温加热2小时后，分别加入溶剂(每1000ml中含十二烷基硫酸钠1.44g，磷酸1ml，N,N-二甲基辛胺1ml，以2M氢氧化钠溶液调节pH值至4.0)适量使内容物溶解，将溶液完全转移至同一50ml量瓶中，每支小瓶用溶剂分次洗涤，洗液一并转移至量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。按实施例1中液相方法检测，结果见图4。上方为对照品样品，下方为善唯达，可见在善唯达样品中，明显增加一个杂质，即为本发明的式(Ⅰ)结构伊达比星杂质，而不含乳糖的对照品样品中不含该杂质，再次证明，该杂质并非伊达比星的降解杂质，而是伊达比星与乳糖发生配伍产生的杂质。提示伊达比星制剂中应避免直接接触乳糖。

式(Ⅰ)结构的伊达比星杂质也可以通过以下方法制备得到：取伊达比星和乳糖在低级醇中反应即得。所述低级醇优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙二醇、甘油等，进一步优选甲醇。反应条件优选回流反应。反应时间优选24～48小时。

反应式如下：

可能的反应机理：伊达比星含有伯胺基，乳糖为还原糖，含活性半缩醛羟基，两者在高温下发生美拉德(Maillard)反应，伊达比星与乳糖缩合脱去一个分子，得到式(Ⅰ)结构的伊达比星杂质。

式(Ⅰ)结构的伊达比星杂质也可以是其药用盐或其水合物。

由于伊达比星可以与乳糖发生美拉德反应，属于制剂中原料与辅料的配伍禁忌。因此在制剂中为了避免配伍禁忌，产生杂质，应当避免乳糖在伊达比星制剂中的使用或者避免伊达比星与乳糖直接接触。

式(Ⅰ)结构的伊达比星杂质可用于伊达比星制剂质量检测中作为杂质对照品。可用于伊达比星制剂中杂质对照定位、定性或定量使用。

本发明发现、鉴定、并制备了伊达比星的一个新的杂质，该杂质并非伊达比星的降解产物，而是与制剂中的辅料配伍产生的杂质，该杂质可用于伊达比星制剂中杂质对照定位、定性或定量使用，也提示含有伊达比星的制剂时避免直接使用乳糖。

附图说明

图1是善唯达稳定性研究中杂质变化对比图，下面曲线为善唯达购买后立即测定的HPLC色谱图，上面条曲线为105℃下善唯达加热2小时的HPLC色谱图。

图2是不含乳糖的对照品与善唯达样品稳定性对比图

图3是实施例1制备的伊达比星杂质反应液的HPLC图。

图4是实施例1制备的伊达比星杂质的质谱图。

具体实施方式

实施例1

称取盐酸伊达比星1g，乳糖10g，置反应瓶中，加入甲醇100ml，回流反应24小时。滤过，少量甲醇洗涤，烘干。取出少量按如下条件进行液相测试，剩余部分以200目硅胶柱分离，洗脱液为乙酸乙酯-甲醇钠(6:4)，收集目标成分。蒸干淡黄色固体0.31g，质谱测试条件如下，m/z：821.56。

液相条件：