[发明专利]N‑取代苯磺酰基吩噻嗪类化合物化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类N-取代苯磺酰基吩噻嗪类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP),又叫抗利尿激素、血管加压素、是脑垂体分泌的一种肽类激素，经受体-G蛋白-第二信使途径，调节机体体液平衡等多种功能。AVP在调节人体游离水的重吸收、体液的等渗浓度、血液容积、血压、细胞收缩、细胞增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演着重要角色。

精氨酸加压素通过与加压素受体结合发挥各种生理作用。加压素受体可分为V1a、V1b和V2三种亚型。V1a受体分布在血管平滑肌、肌细胞和血小板，参与血管收缩、血小板聚集和肝糖元分解；V1b受体分布在脑垂体前叶，调控肾上腺皮质激素的分泌；V2受体主要分布在肾脏的肾集合小管，调控游离水的重吸收。抑制精氨酸加压素受体，可产生一系列生理作用。

研究表明，精氨酸加压素受体拮抗剂在预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症中有积极作用。苯并氮杂卓类化合物考尼伐坦、托伐普坦等的开发已经成为上述疾病治疗药物研发的热点方向。这类化合物具有对精氨酸加压素受体的拮抗活性，并因此可应用于治疗上述疾病。

作为上述疾病的治疗药物，苯并氮杂卓类化合物无论是在活性、副作用方面还是物化特性方面都还存在一定的不足。本发明提出一类N-取代苯磺酰基吩噻嗪类化合物，具有精氨酸加压素拮抗作用，对上述疾病的治疗和预防有着积极作用。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类N-取代苯磺酰基吩噻嗪类化合物。

本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。

本发明的又一目的是提供该类化合物的医药用途，这类化合物通常具有精氨酸加压素受体拮抗活性，可用于预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病。

本发明的再一个目的在于，公开以该类化合物为主要活性成分的药物组合物。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及具有式I结构的化合物：

其中，

R₁为氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、氨基、硝基、烷氧基、可任意带有低级烷基取代基的氨基；例如：氢，氟，氯，溴，碘，羟基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基，氨基，硝基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基，二乙胺基等；

R₂为氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、氨基、硝基、烷氧基、可任意带有低级烷基取代基的氨基；例如：氢，氟，氯，溴，碘，羟基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基，氨基，硝基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基，二乙胺基等；R₂对苯环的取代可以为单取代或者多取代；

R₃为低级烷基、卤素或者羟基取代的低级烷基或基团；例如:甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基以及等；

R₄为氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、氨基、硝基、烷氧基、可任意带有低级烷基取代基的氨基；例如：氢，氟，氯，溴，碘，羟基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基，氨基，硝基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基，二乙胺基等；R₄对苯环的取代可以为单取代或者多取代；

X为CO或者SO₂。

优选的，