[发明专利]Wnt信号通路抑制剂的新用途

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及Wnt信号通路抑制剂的新用途，特别涉及Wnt信号通路抑制剂—XAV939在治疗常染色体显性遗传性多囊肾中的应用。

背景技术

XAV939是小分子选择性抑制剂，可以抑制Wnt通路转录因子β-catenin调节的转录。XAV939通过抑制端锚聚合酶1、2(Tankyrase 1 and Tankyrase 2)，使二者不能与Axin高保守区相互作用，进而阻止了Axin被泛素途径降解。由于XAV939能够稳定β-catenin降解复合体中的组成成分Axin，延长其半衰期，使Axin的浓度上升，从而促使细胞内的β-catenin降解加速，进而抑制经典Wnt通路的活性。XAV939作用于端锚聚合酶1和端锚聚合酶1时IC50分别为11nM和4nM。

目前，该药已用于临床I期实验。

常染色体显性遗传性多囊肾(Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease，ADPKD)疾病是最常见的单基因遗传性肾病之一。其主要临床症状为双侧肾脏形成大量大小不等的球形液性囊肿，并进行性增大，破坏肾脏的结构和功能，最终导致肾功能衰竭。ADPKD通常在成人中发病，其发病率为1:400-1000，是目前世界上终末肾衰竭的第三大病因。除肾病表型外，ADPKD患者的非肾脏部位病变表型也十分明显：83％的ADPKD患者出现肝囊肿，16％的患者出现脑动脉瘤。其他病理表型包括主动脉根，胸部动脉异常，二尖瓣脱垂以及腹壁疝气。约50％的患者年满60岁后将出现终末肾衰竭。正常人的尿素氮(BUN)参考范围为2.14-7.14mmol/L，血肌酐(CRE)参考范围为44-133μmol/L，当血肌酐超过133μmol/L为炎症损伤期，超过186μmol/L为肾功能损伤期，超过451umol/L为肾功能衰竭期。

发明内容

本发明的目的是提供Wnt信号通路抑制剂的新用途。

本发明所提供的Wnt信号通路抑制剂的新用途，可为Wnt信号通路抑制剂在制备治疗常染色体显性遗传性多囊肾(ADPKD)的产品中的应用。

进一步，Wnt信号通路抑制剂在制备如下任一产品中的应用也属于本发明的保护范围：

(1)减弱患病机体肾囊肿程度的产品；

(2)降低患病机体肾脏体重比的产品；

(3)降低患病机体的肾脏囊肿指数的产品；

(4)降低患病机体血液中肌酐和/或尿素氮含量的产品。

在本发明中，所述Wnt信号通路抑制剂具体为XAV939(化学式：C₁₄H₁₁F₃N₂OS)。

所述患病机体为具有常染色体显性遗传性多囊肾(ADPKD)临床症状的机体，如常染色体显性遗传性多囊肾(ADPKD)患者。在本发明中，以Vil-Cre:Pkd2^f3/f3小鼠作为ADPKD动物模型，即为具有常染色体显性遗传性多囊肾(ADPKD)临床症状的机体，上述(1)则具体表现为减弱Vil-Cre:Pkd2^f3/f3小鼠的肾囊肿程度；上述(2)则具体表现为降低Vil-Cre:Pkd2^f3/f3小鼠的肾脏体重比；上述(3)则具体表现为降低Vil-Cre:Pkd2^f3/f3小鼠的肾脏囊肿指数；上述(4)则具体表现为降低Vil-Cre:Pkd2^f3/f3小鼠血液中的肌酐和/或尿素氮含量。

本发明的再一个目的是提供一种产品。

本发明所提供的产品的活性成分为Wnt信号通路抑制剂，该产品具有如下用途中的至少一种：

(a)治疗常染色体显性遗传性多囊肾；

(b)减弱患病机体肾囊肿程度；

(c)降低患病机体肾脏体重比；

(d)降低患病机体的肾脏囊肿指数；

(e)降低患病机体血液中肌酐和/或尿素氮含量。

在本发明中，所述Wnt信号通路抑制剂具体为XAV939(化学式：C₁₄H₁₁F₃N₂OS)。