[发明专利]一种敏感响应性聚合物纳米颗粒及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种敏感响应性聚合物纳米颗粒，其特征在于，所述敏感响应性聚合物纳米颗粒具有两层结构，内层为聚(胱胺双丙烯酰胺-alt-精胺)，外层为聚乙二醇-b-聚赖氨酸(2,3-二甲基马来酸)，所述聚(胱胺双丙烯酰胺-alt-精胺)中胱胺双丙烯酰胺单体和精胺单体通过碳-氮键连接，所述聚乙二醇-b-聚赖氨酸(2,3-二甲基马来酸)中聚乙二醇链段为甲基-聚乙二醇-氨基，所述聚赖氨酸链段的一端通过酰胺键与所述聚乙二醇链段的氨基端连接，所述2,3-二甲基马来酸通过酰胺键与所述聚赖氨酸链段侧链的氨基相连，所述敏感响应性聚合物纳米颗粒中，所述聚乙二醇-b-聚赖氨酸(2,3-二甲基马来酸)和所述聚(胱胺双丙烯酰胺-alt-精胺)的重量比大于1。

2.如权利要求1所述的敏感响应性聚合物纳米颗粒，其特征在于，所述聚乙二醇-b-聚赖氨酸(2,3-二甲基马来酸)和所述聚(胱胺双丙烯酰胺-alt-精胺)的重量比为(4-80):1。

3.如权利要求1所述的敏感响应性聚合物纳米颗粒，其特征在于，所述聚(胱胺双丙烯酰胺-alt-精胺)的数均分子量为4000-10000Da，所述聚乙二醇链段的数均分子量为500-10000Da，所述聚赖氨酸链段的聚合度为10-200。

4.一种敏感响应性聚合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)制备聚乙二醇-b-聚赖氨酸(2,3-二甲基马来酸)，包括以下步骤：

以甲基-聚乙二醇-氨基作为引发剂，通过逐步引发ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐开环聚合的方法合成聚乙二醇-b-苄氧羰基保护的聚赖氨酸嵌段聚合物，然后脱去苄氧羰基保护基，得到聚乙二醇-b-聚赖氨酸嵌段聚合物，再将所述聚乙二醇-b-聚赖氨酸嵌段聚合物和2，3-二甲基马来酸酐反应，得到聚乙二醇-b-聚赖氨酸(2,3-二甲基马来酸)；所述聚赖氨酸链段的一端通过酰胺键与所述聚乙二醇链段的氨基端连接，所述2,3-二甲基马来酸通过酰胺键与所述聚赖氨酸链段侧链的氨基相连；

(2)制备聚(胱胺双丙烯酰胺-alt-精胺)，包括以下步骤：

将胱胺双丙烯酰胺和三氟乙酰基保护的精胺进行迈克尔加成聚合反应，得到聚(胱胺双丙烯酰胺-alt-三氟乙酰基保护的精胺)交替共聚物，然后脱去精胺上的三氟乙酰基，得到聚(胱胺双丙烯酰胺-alt-精胺)；所述聚(胱胺双丙烯酰胺-alt-精胺)中胱胺双丙烯酰胺单体和精胺单体通过碳-氮键连接；

(3)将所述聚乙二醇-b-聚赖氨酸(2,3-二甲基马来酸)和所述聚(胱胺双丙烯酰胺-alt-精胺)混合，得到所述敏感响应性聚合物纳米颗粒，所述敏感响应性聚合物纳米颗粒具有两层结构，内层为所述聚(胱胺双丙烯酰胺-alt-精胺)，外层为所述聚乙二醇-b-聚赖氨酸(2,3-二甲基马来酸)，所述敏感响应性聚合物纳米颗粒中，所述聚乙二醇-b-聚赖氨酸(2,3-二甲基马来酸)和所述聚(胱胺双丙烯酰胺-alt-精胺)的重量比大于1。

5.如权利要求4所述的敏感响应性聚合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)中制备所述聚(胱胺双丙烯酰胺-alt-精胺)，具体包括以下步骤：

(a)将精胺溶于甲醇中，再加入三氟乙酸乙酯得到混合液，室温反应24-36h后，将混合液中的溶剂蒸干，得到精胺双三氟乙酰胺；

在冰浴条件下，将丙烯酰氯和氢氧化钠同时缓慢地加入胱胺二盐酸水溶液中，待冰浴反应1-2h后转为室温反应1-2h，反应结束后过滤、干燥和纯化得到胱胺双丙烯酰胺；

(b)将所述精胺双三氟乙酰胺溶于甲醇水溶液中，氮气保护下，加入胱胺双丙烯酰胺，50-60℃反应3-4天，反应结束后加入乙醚沉淀、过滤、干燥得到聚(胱胺双丙烯酰胺-alt-三氟乙酰基保护的精胺)交替共聚物；

(c)将所述聚(胱胺双丙烯酰胺-alt-三氟乙酰基保护的精胺)交替共聚物溶于含有甲醇和氢氧化钠的混合溶液中，调节pH为11-14，冰浴条件下反应3-6h，纯化和冻干后，得到聚(胱胺双丙烯酰胺-alt-精胺)。

6.如权利要求1-3任一项所述的敏感响应性聚合物纳米颗粒在作为药物载体中的应用。