[发明专利]一种高分子前药及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，尤其涉及一种高分子前药及其制备方法。

背景技术

癌症是一大类恶性肿瘤的统称。癌细胞的特点是无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被大量消耗；癌细胞可释放出多种毒素，使人体产生一系列症状；癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等。癌症的治疗中，药物治疗是一个很重要的环节，有效的抗癌药物的使用可以帮助患者获得更长的生存时间。

目前，临床上使用抗癌药物一般为小分子药物(相对分子量低于500g/mol)，这些小分子药物通常快速扩散至健康组织，在体内均匀分布，在杀灭癌细胞的同时，对正常细胞有较大的毒副作用，此外，小分子抗癌药物还存在着血浆半衰期短、内体清除率高等问题。

为延长药物半衰期，减小药物毒副作用，提高药物生物利用率，人们展开了对高分子药物传输体系的广泛研究。高分子药物传输体系可以延长药物在人体内的循环时间，减少药物的非特异性吸收和毒副作用，改善药物溶解性，并可以通过EPR效应增加药物在病灶部位的积累量。高分子药物传输体系分为纳米颗粒药物输送体系和药物-高分子键合体系(PDC)，其中研究较为广泛的是药物-高分子键合体系。

在药物-高分子键合体系中，抗癌药物以共价键方式与高分子(蛋白质、多糖或合成高分子等)相连，得到新的化合物，该化合物被称为“高分子前药”。高分子前药的结构较为稳定，可以降低药物在血液循环过程中非特异性释药的发生概率，降低药物的毒副作用，但同时也会降低药物对癌细胞的杀灭效果。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种高分子前药及其制备方法，本发明提供的高分子前药具有良好的癌细胞杀灭效果。

本发明提供了一种高分子前药，具有式(I)结构：

其中，20≤m≤500；8≤n≤50；a≥0，b、c和d中至少有两个不为0，a+b+c+d＝n；

R₁为R₂为

R₃为

优选的，所述b、c和d都不为0。

本发明提供了一种高分子前药的制备方法，包括以下步骤：

式(II)所示结构聚合物和叠氮化合物在催化剂和有机溶剂存在下进行反应，得到高分子前药；

其中，20≤m≤500；8≤n≤50；

所述叠氮化合物为式(III)、式(IV)和式(V)所示结构化合物中的至少两种；

优选的，所述式(II)所示结构聚合物和叠氮化合物的质量比为60～200：50～120。

优选的，所述反应的温度为15～35℃。

优选的，所述反应的时间为12～48h。

优选的，所述催化剂为溴化亚铜或硫酸铜与抗坏血酸钠。

优选的，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

优选的，所述反应在胺类促进剂存在下进行。

优选的，所述胺类促进剂为五甲基二乙烯基三胺。

与现有技术相比，本发明提供了一种高分子前药，具有式(I)结构。其中，20≤m≤500；8≤n≤50；a≥0，b、c和d中至少有两个不为0，a+b+c+d＝n。本发明提供的高分子前药包括两亲性的聚合物骨架和接枝在聚合物骨架侧基上的抗癌药物。该高分子前药中的抗癌药物种类多、含量高，通过前药中多种抗癌药物的协同作用，显示出良好的癌细胞杀灭效果。同时，在本发明提供的高分子前药中，抗癌药物通过腙键和酯键与两亲性聚合物骨架相连，这种结构能够在正常组织细胞中保持稳定，而在癌细胞内的酸性环境或酯酶作用下，腙键和酯键会发生水解，释放出抗癌药物，从而保证了抗癌药物在癌细胞内的有效释放。实验结果表明，在本发明提供的高分子前药浓度高于10μg/mL时，癌细胞的存活率低于15％。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例14制备得到的叠氮化喜树碱的MALDI-TOF质谱图；

图2为本发明实施例16制备得到的叠氮化阿霉素的MALDI-TOF质谱图；