[发明专利]一种头孢西酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种头孢西酮的制备方法。

背景技术

头孢西酮，英文名：Cefazedone，是半合成的头孢菌素类抗生素。德国默克公司于1979年以商品名refosporin在德国首先上市，韩国上市的商品名为unizedone，其作用机制是与细菌细胞膜内膜上的靶位蛋白即青霉素结合蛋白(PBPs)结合(主要作用于PBPl、PBP2)，抑制细菌细胞壁生物合成，从而起到抗菌作用。体外药效学研究结果表明，头孢西酮对革兰氏阳性菌(包括青霉素敏感和耐药的金黄色葡萄球菌)的抗菌作用较强，对肠科杆菌，尤其是大肠杆菌、克雷白氏菌和奇异变形杆菌的作用亦强。小鼠和大鼠的实验室肾盂肾炎感染模型中，头孢西酮的作用优于头孢噻吩。

头孢西酮的化学名称为：7-[a-(3,5-二氯-4-氧代-2,5-二氯吡啶基)]-3-[5-(2-甲基-l,3,4-噻二唑)-硫甲基]头孢烯酸，化学结构式如下：

国外文献US4153693和DE2345402中公开了头孢西酮的化学制备方法，其制备工艺主要有两种：

第一种工艺路线为：

第二种工艺路线为：

两种工艺路线中，路线二合成头孢西酮收率稍高于路线一，但路线二的不足在于反应副产物很难找到合适的纯化方法，而路线一虽产品收率稍低，但在质量方面克服了路线二的缺点，该方法所得终产物可以纯化，符合相应质量标准，操作简单，适合工业化生产。

综上，鉴于目前头孢西酮制备方法的现状，急需对头孢西酮的制备工艺进行优化，克服其纯化困难和收率低的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料廉价易得、制备方法简便，收率高，适于工业化生产的头孢西酮的制备方法。本发明中，所需试剂均为常规试剂，价格低廉，各中间体易于分离纯化，操作简单，收率高，具有很好的工业化前景。

为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验，最终获得本发明的技术方案，包括以下步骤：

(1)将1质量份数的吡啶酮溶于有机溶剂中，再加入10～20体积份数的次氯酸钠溶液，震荡反应40～60秒后，静置分层，减压蒸出部分溶剂，静置析晶得3,5-二氯-4-吡啶酮；

(2)向70～78℃热水中加入1质量份数的3,5-二氯-4-吡啶酮、0.8～1.1质量份数的一氯乙酸，用饱和盐溶液调节pH＝8.2～8.8，搅拌反应1～1.5h后，将反应液加入冰水中，过滤，滤液用浓酸调节pH＝2.2～3，减压蒸出部分溶剂，析晶得3,5-二氯-4-吡啶酮乙酸；

(3)将1质量份数的3,5-二氯-4-吡啶酮乙酸加入到有机溶剂中，控温1～5℃搅拌加入0.4～0.6体积份数的三氯乙酰氯，得反应液a；将1.2质量份数的7～ACA加入有机溶剂中，控温1～5℃滴加2.5～3体积份数的N,O-BSA，搅拌得反应液b；控制反应温度1～5℃，将反应液b加入反应液a中，搅拌反应20～40分钟后，将反应液加入冰水中，有淡黄色固体析出，再将淡黄色固体用无水乙醇溶解，过滤，向滤液滴加0.5～1体积份数的石油醚，静置，重结晶得7-(3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酰胺)-头孢烯酸；

(4)向水中加入1质量份数的7-(3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酰胺)-头孢烯酸，0.2～0.4质量份数的5-甲基-2-巯基-1,3,4-噻二唑，用饱和盐溶液调pH＝5～6，升温60～70℃回流反应0.5～1.5h后，停止加热，向反应液中加入冰水和氧化铝搅拌，滤除氧化铝，滤液用浓酸调pH＝2.2～3，析出固体，将所得固体用饱和盐溶液溶解，搅拌下加入浓酸，得头孢西酮产品。

优选地，如上所述的制备方法，其中步骤(2)中用饱和盐溶液调节pH＝8.5。

优选地，如上所述的制备方法，其中步骤(2)中滤液用浓酸调节pH＝2.5。

优选地，如上所述的制备方法，其中步骤(4)中用饱和盐溶液调节pH＝5.5。

优选地，如上所述的制备方法，其中步骤(4)中滤液用浓酸调节pH＝2.5。

优选地，所述的有机溶剂为氯仿，DMF或二氯甲烷。

优选地，所述的饱和盐溶液为饱和Na₂S₂O₃溶液或饱和NaHCO₃溶液。

优选地，所述的浓酸为浓盐酸或浓硫酸。