[发明专利]一种(3R)-羟基保护-戊二酸单酯(I)的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种降血脂药HMG抑制剂罗素伐他汀中间体的制备方法，尤其涉及一种(3R)-羟基保化-戊二酸单酯的制备方法。

背景技术

罗素伐他汀(也称瑞舒伐他汀，英文名：rosuvastatin)。罗素伐他汀钙为日本盐野义(大阪Shionogi公司)研制开发，1999年2月在美国完成了该药的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床验证。从其已有的临床验证结果和与同类产品的比较两方面来看，大剂量罗素伐他汀钙(80毫克)可降低LDL达65％，高于阿伐他汀和辛伐他汀，罗素伐他汀钙不愧被称为“超级他汀”，其降脂效果非常好，是迄今为止已上市的最强效的降脂药物。未来几年罗素伐他汀钙极有可能改变目前他汀类药物的市场竞争格局。该产品分别于2002年7月和2003年8月通过欧洲药品委员会和美国FDA的审批，相继在欧洲和美国上市。

(3R)-羟基保化-戊二酸单酯是合成(3R)-3-羟基保护-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯重要中间体，(3R)-3-羟基保护-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯可以很容易合成罗素伐他汀和匹伐他汀。

在现有公布的以化合物I的合成主要工艺为：

以

为原料的诱导工艺，J.org.chem 1994.59.7849-7854；WO200617357WO9222560是以D-扁桃酸苄酯为不对称诱导剂，WO2011141934用扁桃酸甲酯或三苯基甲基酯为不对称诱导剂，需用正丁基锂，开环，催化加氢，甲醇钠下甲酯化。此工艺原料较贵，安全差，溶剂消耗大，成苯高。J.Am.chem.soc.1993,115.4497；J.org.chem.1993.58,142；liebig annalen(1996)(12)2135-2140,US4950775等都已手性奈乙醇为开环，J.med.chem.1987.30(10)PP1858-1873为以手性苯乙醇手性奈乙醇开环，此工艺手性存度差，需过柱分离。

或以

的催化开环成甲酯化。Advanced synthesis catalysis(2010)352(13)2211-2217；synlett2009-3279是以磺酰胺类催化，CN102827030，WO03097614是以奎宁类催化。Bulletin of the korean chemical society(2011)是以BIS-HQH-SOA,US201121315是以Q-BTBSA为催化，所有催化剂都比较复杂，一般用量大(约10％)，催化剂很贵。

Tetrahedron Letter Volume,28,42,1987p 4935-4938以chymotrypsin

酶用量大，20～50％，ee值较低约60～70％。

101735272公开了以下方法：

该方法路线长，用到剧毒物氰化钠，甲醇酯解时容易烯键加成，高锰酸钾冰醋酸，环境污染大。

CN103361386公开了以下方法：

该方法需上保护再脱保护，TBSCl用量大，污染大。

CN102181493公开了以下方法：

该方法原料没有工艺化需转化制备，酶由于原料亲水性差，很难筛选。

WO 2013080219公开了以下方法：

该工艺路线长，成本较高，收性分离需过柱。

WO 03097614、JP 05032680用手性胺进行拆分，收率较低。

发明内容

本发明提供了一种(3R)-羟基保化-戊二酸单酯的制备方法，本发明的技术方案如下：

(3R)-羟基保护-戊二酸单酯(I)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)3R)-羟基-5-炔己腈(IV)在酸与醇进行酯化反应制备生成化合物III；

3R)-羟基-5-炔己腈(IV)的结构式为：

化合物III的结构式为：

2)化合物III与叔丁基二甲基氯化硅在缚酸剂下反应生成化合物II

化合物II的结构式为：

3)化合物II氧化生成化合物I

化合物I的结构式为：

所述步骤1)中的酸为浓硫酸或氯化氢，化合物IV与酸的摩尔比为1:0.02～1：0.2。