[发明专利]一种厄洛替尼中间体合成工艺方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种厄洛替尼中间体合成工艺方法。

背景技术

盐酸厄洛替尼 (erlotinib hydrochloride)，化学名为N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐，是美国OSI Pharmaceuticals公司开发的4-氨苯基喹唑啉类口服抗肿瘤药，2004年美国FDA批准上市，用于治疗胰腺癌和转移性非小细胞肺癌。本品系小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向可逆并选择性作用于酪氨酸激酶表皮生长因子受体亚型(EGFR-TK)，其作用机制是在细胞内与底物竞争，抑制EGFR-TK磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的转导，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导其调亡。盐酸厄洛替尼的结构式为，                                                

有关厄洛替尼专利和文献报道很多。

李铭东等盐酸埃洛替尼的合成.中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(4).该文献中氯代反应使用了二氯亚砜作溶剂，4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉（化合物Ⅱ）收率低，而且二氯亚砜使用量大，过程不易控制。此外，二氯亚砜毒性较大，不易规模化生产的安全控制。

郑志刚发表的硕士论文厄洛替尼的合成研究，涉及到采用三氯氧磷作为氯代试剂制备4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉（化合物Ⅱ），此方法因三氯氧磷沸点高，难于操作控制外，浪费能源且废水后处理工艺繁琐。

发明专利200710172779.5一种盐酸厄洛替尼的制备方法，该发明制备4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉中，氯代试剂选用二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷等，得到的产品收率低，不易于规模化生产，而且选用的这些试剂具有毒性，伤害身体，不利于安全生产。

三光气的化学名称为双(三氯甲基)碳酸酯，英文为Bis(trichloromethy1)carbonate，简称BTC，分子式C₃Cl₆O₃。1分子BTC可以起到3分子光气的作用，故又称三光气(Triphosgfene)。三光气没有光气的毒性，使用方便、安全，是光气的理想代用品。BTC的应用很广泛，它是光气的绿色替代品，用它代替光气可以合成许多精细化工产品，是精细化工领域中的一个研究热点，国外的研究工作相当活跃。

发明内容

本发明为了弥补所述中间体制备过程现有技术的不足，采用三光气作为氯代试剂制备厄洛替尼中间体，本发明收率高、纯度高、污染小、工艺安全，更易于过程控制。

一种厄洛替尼中间体合成工艺方法，其化学反应为：

是以6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4(3H)-喹唑啉酮（化合物Ⅰ）与双（三氯甲基）碳酸酯氯化反应得到4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉（化合物Ⅱ）。合成方法按照下述步骤进行：向反应瓶或釜中加入化合物Ⅰ、二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，双（三氯甲基）碳酸酯，升温回流，TLC检测反应，降温，水洗，分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，甲醇结晶得4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉固体粉末。

本发明选用化合物（Ⅰ）与双（三氯甲基）碳酸酯质量比为1:0.3～0.7,本发明选用的比例为1:0.5，得到的化合物Ⅱ纯度高，收率好，而且工艺安全，更易用工艺控制。

其中化合物Ⅰ化学名称为6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4(3H)-喹唑啉酮，化合物Ⅱ化学名称为4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉。

三光气，即双（三氯甲基）碳酸酯，其结构式为：

三光气作为光气的最佳替代物，以其稳定的固体结晶形态使其在使用、运输、储存等诸方面较光气更安全。同时可准确计量，便于物料比的计算，从而减少副反应的产生。它的优良性能在近十年尤其近两年无论从制备和应用上都得到进一步的深化，它除了替代光气进行氯甲酯化、碳酸酯化、脲化、异氰酸酯化、等一系列基础反应外，在有机合成、医药合成、高分子材料、香料、燃料等一系列合成中都得到广泛的应用。