[发明专利]一种基于组学数据的药物再利用方法

说明书

技术领域

本发明属于药物再利用的新方法的应用，尤其是通过临床组学数据挖掘一些上市药物和临床实验药物治疗人类糖尿病。 

背景技术

药物再利用方法，又称老药新用，或旧药新用，在挖掘上市药物和临床实验药物的新用途方面有广泛的应用(Ashburn et al., Nat Rev Drug Discov 2004)。以往的药物再利用的成功案例大多是偶然发现(Sardan et al., Brief Bioinform 2011)。近年来，利用体外样本，动物模型和临床样本数据的系统化药物再利用方法取得了许多进展，比如比较不同药物对细胞的基因表达谱影响（connectivity map, CMap）(Lamb et al., Science 2006)，网络分析(Chindelevitch et al., Bioinformatics 2012)，计算生物学方法预测药物－蛋白质相互作用（Luo H et al, Nucleic acids research 2011)，药物脱靶效应(Yang L et al, PLoS computational biology 2011)和药物副作用(Yang L et al., Plos One 2011)，利用全基因组关联研究（Genome wide association study, GWAS）数据(Sanseau, P et al, Nature Biotechnology 2012)和发病机理信息(Online Mendelian Inheritance in Man databse, OMIM)（Wang, Z.Y. et al., Nature Biotechnology 2013）来挖掘旧药物的新用途。然而一些常见疾病，比如糖尿病，涉及复杂的发病机理， 包括遗传因素和环境因素的共同影响。已有的药物再利用方法，仅仅根据体外、动物实验数据或者临床样本的基因关联数据， 难以全面挖掘有价值的治疗糖尿病的药物。 

因此，有必要开发一种新的药物再利用方法，考虑到基因和环境作用的共同影响，以挖掘已有上市药物和临床实验药物对于治疗人类糖尿病的新用途。 

发明内容

针对上述问题，本发明开发了一种新的基于组学数据的药物再利用方法， 以及利用这种新方法挖掘上市药物或者临床实验药物的治疗人类糖尿病的新用途。 

本发明技术方案是这样的：结合人类糖尿病相关临床样本的全基因组关联分析（GWAS），蛋白质组学（proteomics）和代谢组学（metabolomics）的数据，构建糖尿病相关风险蛋白质列表，筛选其中已知是药物靶点并且具有对应的药物开发项目信息的蛋白质，结合糖尿病发病机理的知识（pathogenesis），挖掘出具有治疗人类糖尿病新用途的上市药物或临床实验药物。 

本发明结合了糖尿病蛋白质组学和代谢组学研究成果，提供了一种新的药物再利用方法。利用这种方法发现的具有治疗人类糖尿病效果的药物，包括已知的治疗糖尿病药物，和针对其他疾病的上市药物和临床实验药物的治疗人类糖尿病的新用途。 

附图说明

图1是本发明的药物再利用新方法的流程图。 

在图1中，我们提取17个GWAS研究，18个蛋白质组学和19个代谢组学的文献，所有的这些报道均使用人类糖尿病临床样本，数据库搜索至2014年6月。115个基因，56个蛋白质和227个代谢物显著的和糖尿病相关。HMDB数据库搜索揭示了1160个代谢物－蛋白质对，对应于840个蛋白质。总共有992个独特蛋白质和糖尿病相关，其中108个具有药物开发项目信息（TTD数据库比对）。去除处于科学实验和临床前实验阶段的药物靶点，得到35个蛋白质靶点，包括5个已知的抗糖尿病蛋白质靶点（对应27个药物）和30个新的抗糖尿病靶点（对应167个药物）。通过搜索OMIM和PubMed数据库，我们得到致病机理信息，结合药物作用模式信息（TTD数据库），从而挖掘出其中的12个蛋白质靶点对应58个药物具有治疗糖尿病的新用途。 

图2是人类糖尿病相关代谢物－蛋白质网络图。 

在图2中，运用Cytoscape工具构建了人类糖尿病相关的代谢物－酶／转运蛋白网络图。总共构建了1160个代谢物－蛋白质对并进行可视化处理。三角形代表糖尿病相关代谢物，圆形代表代谢酶／转运蛋白。这些代谢物和蛋白质的对应信息来源于HMDB数据库。 

具体实施方式

实施例1

基于组学数据的药物再利用方法挖掘治疗人类糖尿病的药物