[发明专利]中性内肽酶抑制剂中间体和其制备方法

权利要求书

1.一种制备式(1)化合物或其盐的方法，

其中R1是氢或氮保护基团；

所述方法包括以下步骤：

(i)制备式(4)的化合物或其盐，

其中

R1是氢或氮保护基团；和

R4选自烷基、芳基和芳烷基；

具体通过使式(3)的化合物或其盐首先与碱然后与式R4COY的化合物反应，其中R4选自烷基、芳基和芳烷基，且Y是卤素或–OR’其中R’选自烷基、芳基和芳烷基，以获得式(4)的化合物或其盐，

其中R1是氢或氮保护基团；和

(ii)使获得的式(4)化合物或其盐与碱和甲醛反应，任选存在相转移催化剂，以获得式(1)的化合物或其盐。

2.一种制备式(1)化合物或其盐的方法，

其中R1是氢或氮保护基团；

所述方法包括以下步骤

(i)制备式(4)化合物或其盐，

其中R1是氢或氮保护基团；且

R4是羟基；

具体通过使式(3)化合物或其盐首先与碱，然后与式CO2的化合物反应，以获得式(4)化合物或其盐，

其中R1是氢或氮保护基团；和

(ii)使获得的式(4)化合物或其盐与碱和甲醛反应，任选存在相转移催化剂，以获得式(1)的化合物或其盐。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于

式(3)化合物具有式(3a)

其中R1如式(3)化合物所定义；

式(4)化合物具有式(4a)

其中R1和R4如式(4)化合物所定义；且

式(1)化合物具有式(1a)

其中R1如式(1)化合物所定义。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(i)中所述的碱选自

-金属氢化物；

-碱金属醇盐；

-胺，任选存在选自碱土金属卤化物的添加剂；

-式MRa的碱，其中M是碱金属且Ra是烷基或芳基；

-式RcRdNM的碱，其中Rc和Rd独立地选自烷基、环烷基、杂环基或甲硅烷基且M是碱金属；和

-其混合物。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(ii)中所述的碱选自

-金属氢化物；

-胺；

-无机碱；

-式MRa的碱，其中M是碱金属且Ra是烷基或芳基；

-式RcRdNM的碱，其中Rc和Rd独立地选自烷基、环烷基、杂环基或甲硅烷基且M是碱金属；和

-其混合物。

6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(ii)中所述的反应还包括添加碱金属盐和任选的干燥剂。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)和(ii)通过一步法进行。

8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，

所述R1选自叔丁氧羰基、苯甲酰基、苯乙烯基、1-丁烯基、苄基、对甲氧苄基和吡咯烷基甲基。

9.如权利要求2所述的方法，其特征在于，R4选自叔丁基、甲基、异丙基和苯基。

10.一种式(4)的化合物或其盐，

其中

R1是氢或氮保护基团；和

R4选自烷基、芳基和芳烷基。

11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，所述式(4)的化合物具有式(4a)

其中R1和R4如式(4)的化合物所定义。

12.如权利要求10或11所述的化合物，其特征在于，

R1选自叔丁氧羰基、苯甲酰基、苯乙烯基、1-丁烯基、苄基、对甲氧苄基和吡咯烷基甲基；和

R4选自叔丁基、甲基、异丙基、苯基和羟基。