[发明专利]法尼基硫醚取代的查尔酮衍生物及制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及含有查尔酮骨架的新型法尼基硫代水杨酸类似物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些类似物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备用于抗肿瘤药物和抗炎症反应药物中的应用。

背景技术

查尔酮类化合物广泛存在于自然界中，属于黄酮类化合物家族具有1,3-二苯基-2-烯-1-酮的母核结构，参与黄酮类化合物的生物合成途径，如查尔酮是黄酮的前体结构。研究表明，查尔酮类化合物表现出多种生物活性，包括抗肿瘤生成活性及抗炎活性^[106-107]。查尔酮的抗炎及抗癌作用方式具有多种形式，抑制NF-κB活性是其中一种重要的作用机制。大量的天然的或合成的查尔酮类化合物具有抑制NF-κB活性，Lee等从姜科植物Alpinia conchigera Griff中鉴定得到Cardamomin，可作为NF-κB抑制剂。实验表明，Cardamomin可显著抑制LPS诱导的TNF-α的生成以及iNOS和COX-2的表达，并且Cardamomin不仅抑制LPS诱导的IκBα的磷酸化和降解，还可活化IKK(Lee JH,Jung HS,Giang PM,et al.J Pharmacol Exp Ther,2006,316:271-278)。Shen等证明基于二苯基丙烯酮结构的查尔酮具有抗NF-κB活性，且降低NF-κB下游Bcl-XL的表达。由查尔酮引起的T24和HT-1376细胞凋亡诱导作用可能是因为降低了NF-κB的抗凋亡作用(Shen KH,Chang JK,Hsu YL,et al.Basic Clin Pharmacol Toxicol,2007,101:254-261)。Alcaraz等[109]报道了人工合成的查尔酮化合物3',4',5',3,4,5-hexa methoxy-chalcone显示出抗炎活性，并且抑制NF-κB转移到细胞核中从而抑制其与DNA结合及转录活性(Srinivasan B,Johnson TE,Lad R,et al.J Med Chem,2009,52:7228-7235.)。此外，查尔酮比较容易合成，通过引入这种配体-受体相互作用的相关特征，即疏水性基团，氢键受体和供体，可丰富结构的多样性。查尔酮类化合物可以阻断NF-κB的激活，诱导细胞凋亡并且抑制细胞增殖，侵入，转移和血管生成，因此，查尔酮类化合物有望成为抗肿瘤药物开发的先导物和用于癌症治疗。

另据研究报道，从蛇麻草中分离得到的含异戊烯基片段查尔酮类化合物Xanthohumol，具有抗炎，抗增殖和抗血管生成作用，它下调基本的及可诱导的NF-κB活化，其作用是由于抑制IκBα的磷酸化和降解(Harikumar KB,Kunnumakkara AB,Ahn KS,et al.Blood,2009,113:2003-2013)。类似含有异戊二烯片段的法尼基硫代水杨酸(FTA)是基于法尼基与Galectin结合口袋的竞争性Ras抑制剂，FTA中的硫代法尼基通过竞争性地取代F-Ras与Galectin结合，其可以阻断Ras的各种亚型，从而抑制由Ras引发的下游信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和促进细胞凋亡，已处于II期临床研究(Blum R,Cox AD,Kloog Y.Recent Pat Anticancer Drug Discov,2008,3(1):31-47；Goldberg L,Ocherashvilli A,Daniels D,et al.Mol Cancer Ther,2008,7(11):3609-3616；Riely GJ,Johnson ML,Medina C,etal.J Thorac Oncol,2011,6(8):1435-1437)。然而临床治疗效果不高，使用剂量大，临床上通常需要和其他抗肿瘤药联合治疗(Mologni L,Brussolo S,Ceccon M,et al.PLoS One,2012,7(12):e51449；Bustinza-Linares E,Kurzrock R,Tsimberidou AM,et al.Future Oncol,2010,6(6):885–891)。因此，在此基础上，将天然骨架查尔酮与FTA进行拼合，利用合理药物设计原理，将具有Ras抑制活性的法尼基硫醚片段引入到查尔酮的邻位，设计合成了一类法尼基硫醚取代的新型查尔酮衍生物，以期获得活性更好、安全性更高的具有Ras及NF-κB多重生物抑制活性的抗肿瘤候选药物。本发明公开了一类具有药用价值的法尼基硫醚取代的新型查尔酮衍生物及其药学上可接受的盐，目前尚未见对此类化合物的任何报道。

发明内容