[发明专利]一种阿托伐他汀钙溶剂化物稳定结晶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其是一种阿托伐他汀钙溶剂化物稳定结晶及其制备方法。

背景技术

进入20世纪下半叶，在世界经济快速发展下，心血管疾病已是致人类死亡的首位疾病。据世界卫生组织统计数据显示：全球每年有1750万人死于心脑血管疾病，客观上带动了心血管药品市场快速增长。在我国随着人们生活水平的提高和生活习惯的改变，高脂血症的发病率逐年增加，病人的年龄趋向年轻化。据统计，正常人群发病率为20％～40％，我国约有高脂血症病人8000万人，而且每天仍以万人的速度递增，而高脂血症是动脉粥样硬化发病的主要因素，可引起严重的心脑血管疾病，影响人们的身体健康和生活质量。

血脂主要包括胆固醇(或称总胆固醇TC)和甘油三酯，在血循环中以非游离状态存在，与蛋白结合成脂蛋白这样的大分子运输。主要的脂蛋白分类——乳糜微粒，极低密度(前-β)脂蛋白(VLDL)，低密度(β-)脂蛋白(LDL)，和高密度(α-)脂蛋白(HDL)——这些蛋白是紧密相联的，而分类常就物理化学特性而言(例如电泳移动率及超速离心分离后的密度)。血中主要的脂蛋白转运为甘油三酯，乳糜微粒是最大的脂蛋白携带者，外源性的甘油三酯经过胸导管到静脉系统，在脂肪的毛细血管和肌肉组织中，90％的乳糜甘油三酯通过一组特定的酯酶被转运，乳糜微粒被水解成脂肪酸和甘油进入到脂肪细胞和肌肉细胞中被利用或储存，这种脂酶快速地使VLDL中的内源性甘油三酯降解，引起中密度脂蛋白(IDL)丧失甘油三酯和脱辅基蛋白，2～6小时内IDL通过分离更多的甘油三酯而进一步降解成为LDL，通常LDL在血浆中的半衰期为2～3天，VLDL为血浆LDL的主要来源。在LDL的体内代谢中肝脏清除约占70％，有活性的受体位点清除循环中的大多数LDL，这些位点在肝细胞和特定的与载脂蛋白B(ApoB)结合的细胞表面和LDL关联的配体，LDL则和LDL受体结合量很少但重要的一部分LDL被循环中的非-LDL受体经旁路所清除，包括被巨噬细胞上的受体所摄入，清除，巨噬细胞可移动到动脉壁上成为动脉硬化斑上的泡沫细胞。

高脂血症是由于VLDL产生过多或清除障碍以及VLDL转变成LDL过多所致。肥胖、糖尿病、酒精过量、肾病综合症或基因缺陷可引起肝脏VLDL产生过多，LDL和TC增高亦常与血高甘油三酯相关联。LDL的清除障碍和ApoB的结构缺陷有关。另外，基因或饮食因素也可能导致清除障碍，这主要是由于LDL受体数量减少或功能异常(活力降低)。LDL受体蛋白结构的分子缺陷是LDL受体功能异常常见的遗传学原因——基因缺陷的常见机制会在以下描述。此外当食物中的胆固醇(乳糜微粒的残余部分)到达肝脏时，引起细胞内的胆固醇(或肝细胞的胆固醇代谢产物)升高抑制了LDL-受体合成，亦抑制了LDL基因的转录，受体数量的下降引起血浆LDL和TC水平增高。饱和脂肪酸亦使血浆LDL和TC水平增高，作用机制为它使LDL受体功能下降。高脂血症由于VLDL产生过多或分解代谢减少以及VLDL转变成LDL而导致LDL过多所致。肥胖、糖尿病、酒精过量、肾病综合征或基因缺陷可引起肝脏VLDL产生过多。LDL的清除障碍亦可导致LDL过多，这和载脂蛋白B(ApoB)的结构缺陷有关。另外，LDL清除障碍亦可能由于LDL受体数量减少或功能异常(活力降低)，这可能为基因或饮食因素所致。

阿托伐他汀钙(7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙；[R,(R﹡,R﹡)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐)是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，它通过竞争性抑制组织细胞内胆固醇的合成代谢，反馈调解低密度脂蛋白LDL受体的活性，进而促进血浆中的LDL的清除降低LDL在血浆中的水平。该药物对原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症(IIa和IIb)患者，能够有效降低其总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)和甘油三脂(TG)的水平，同时不影响高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的合成与代谢。