[发明专利]含二氢哒嗪酮的喹啉类化合物及其用途

说明书

本发明涉及通式I所示的含二氢哒嗪酮的喹啉类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中取代基Ar、R₁、R₂、R₃、X、Y、n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物具有强的抑制c‑Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防由于c‑Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。。

技术领域

本发明涉及新的含二氢哒嗪酮的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，及其在制备治疗和/或预防c-Met高表达的癌症的药物中的用途。

技术背景

蛋白激酶代表了一类在对细胞功能保持控制和各种细胞病变的调控中起重要作用的蛋白质。通过调节信号响应途径，蛋白激酶掌控着细胞的代谢，细胞分裂周期的进行，细胞增殖及细胞凋亡、分化和存活。目前已有500种人类激酶组，其中达150种之多与人类各种疾病相关，如炎性疾病，心血管疾病，代谢类疾病，神经退行性疾病和癌症。

恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的多发病和常见病。在中国，由于经济的飞速发展，伴随而来的工业污染越来越严重，人们的生命健康受到巨大威胁。有数据表明，中国每年新发癌症病例200万人，因癌症死亡人数为140万；在中国大陆的部分城市中，恶性肿瘤已经超越心脑血管疾病，成为第一死亡原因。癌症的形成原因多样，因环境污染而形成的“癌症村”正在中国大陆逐年增多。据资料显示，中国癌症村的数量超过247个，涵盖中国大陆的27个省份。

c-Met是由原癌基因Met编码的异二聚体跨膜受体，是酪氨酸激酶受体家族成员之一，广泛表达于多种人体正常组织，但在许多肿瘤组织中呈现出异常的高表达、突变或活性改变。c-Met的持续激活将破坏肿瘤细胞间的粘附、促进细胞运动及肿瘤新生血管的生成，使肿瘤细胞易于进入血液循环并获得侵袭转移的能力。由于c-M et是导致肿瘤形成及转移的许多通路的交叉点，因而，以c-Met为靶标可相对较容易地实现对许多通路的同时干扰，一旦肿瘤细胞中异常活化的HGF/c-Met信号通路被阻断，肿瘤细胞就会出现细胞形态改变、增殖减缓、成瘤性降低、侵袭能力下降等一系列的变化。因而c-Met已成为抗肿瘤转移治疗的一个极有希望的新靶点。

c-Met激酶广泛存在于上皮组织中，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要的作用，c-Met激酶已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点。LIU L，et a1.J.Med.Chem.2008，51(13)：3688-3691；DANGELOND，et a1.J.Med.Chem.2008，51(18)：5766-5779；KUNG P P，eta1.Eur.J.Med.Chem.2008，43(6)：1321-1329等文献报道了一些喹啉类化合物的合成及其药理活性研究，广泛存在的人类恶性肿瘤存在持久的c-Met刺激、过表达或变异，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、肾癌、甲状腺癌、结肠癌、恶性胶质瘤、前列腺癌等。c-Met同样牵涉动脉粥样硬化和肺纤维化，通过肿瘤间质的相互作用，包括HGF/c-Met途径，使这些癌细胞的侵袭性生长速度彻底提高了，研究也表明含喹啉结构的c-Met激酶抑制剂对增殖性疾病具有明显的抑制作用，尤其在c-Met高表达的非小细胞肺癌和小细胞肺癌的治疗中都发挥出良好的作用。

文献报道的Foretinib(Fig.1)属于喹啉类化合物，是一种口服的c-Met和VEGFR/KDR激酶抑制剂，化合物的名称为N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，其对c-Met激酶和KDR激酶的IC₅₀值分别为0.4和0.8nM，目前已进入III期临床研究阶段。临床研究表明，Foretinib对多种人肿瘤细胞株(人肺癌细胞、人胃癌细胞等)表现出显著的抑制增殖作用。