[发明专利]一种二肽基肽酶Ⅳ抑制剂药物组合物、其用途及其制备方法

说明书

本发明公开了一种包含一种二肽基肽酶Ⅳ抑制剂利格列汀的药物组合物、其用途及其制备方法。本发明的包含利格列汀的药物组合物，由作为活性成分的利格列汀或其盐，以及药用辅料甘露糖醇、预胶化淀粉、玉米淀粉、硬脂酸镁组成。本发明的包含利格列汀的药物组合物减少了辅料种类，增加了制剂稳定性，减少了原辅料成本，并且通过控制关键辅料甘露醇的粒径，解决了利格列汀片剂的硬度和脆碎度的问题，所得片剂各项指标尤其是溶出度均符合药物质量标准，且工艺简单，更适合于规模化生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种二肽基肽酶Ⅳ抑制剂药物组合物、其用途及其制备方法，更特别涉及一种利格列汀药物组合物、其用途及其制备方法。

背景技术

二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）能够降解肠促胰岛素激素样多肽（GLP-1）以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），这两种肠促胰岛素激素都参与了葡萄糖稳态的生理调节。DPP-Ⅳ抑制剂，能够升高活性肠促胰岛素激素的浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放，降低循环中的胰高血糖素水平，被认为是治疗糖尿病的有价值的药物。

利格列汀(Linagliptin，结构式如式1所示)，是一种二肽基肽酶Ⅳ抑制剂，化学名为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[3-(R)-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤，由勃林格殷格翰公司研制。本品与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食控制和运动，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。

利格列汀结构中含有伯胺基，可与还原糖及其它反应性羰基及羧酸官能团等发生反应，因此表现为与多种药用辅料如微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素纳、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麦芽糊精等不相容，易发生降解，给制备优良的利格列汀制剂带来困难。

中国专利CN101437493A公开了一种利格列汀制剂，包含第一稀释剂、第二稀释剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂。其中，稀释剂为纤维素粉末、无水磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙，赤藓醇、低取代羟丙基纤维素、甘露糖醇、预胶化淀粉或木糖醇，崩解剂为玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂为滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸钙、硬脂酸钙、氢化蓖麻油或硬脂酸镁；粘合剂为共聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。优选处方为：第一稀释剂为甘露糖醇，第二稀释剂为预胶化淀粉，粘合剂为共聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂为玉米淀粉、润滑剂为硬脂酸镁。但该专利中并没有给出所制备利格列汀制剂的效果如稳定性如何。而本申请发明人依据其公开处方工艺制备得到的利格列汀制剂在稳定性、片剂硬度和脆碎度等方面都不合格。

因此，还需要对利格列汀制剂处方工艺进行研究，以期得到质量优良的制剂产品。

发明内容

本申请发明人对利格列汀制剂处方工艺进行了深入研究，对现有技术中利格列汀制剂不合格原因进行了多方面考察，如：①将CN101437493A公开处方中的粘合剂由共聚乙烯吡咯烷酮替换为羟丙基纤维素（HPC）和羟丙甲基纤维素（HMPC）等，发现所得到利格列汀片剂仍然稳定性较差，加速稳定性研究放置6个月，有关物增长较快，溶出度明显降低；②将崩解剂由玉米淀粉替换为崩解性较强的低取代羟丙基纤维素（L-HPC），发现所得到利格列汀片剂溶出度虽然有所提高，但有关物仍增长较快；③将第一稀释剂由甘露糖醇替换为山梨醇，发现所得到利格列汀片剂稳定性无明显改善。偶然的，发明人发现：当去除制剂处方中的粘合剂如共聚乙烯吡咯烷酮时，制备所得利格列汀制剂稳定性良好，加速稳定性研究放置6个月，有关物无明显增加，溶出度无明显变化，这可能与利格列汀与多种辅料的不相容性，其制剂处方中包含的辅料种类不宜过多相关。

硬度和脆碎度对片剂的崩解、主药的溶出度都有直接影响。本申请发明人对利格列汀片剂的硬度和脆碎度不合格原因进行了摸索，意外发现，甘露糖醇的粒径对利格列汀片剂的硬度和脆碎度影响很大，当甘露糖醇的粒径大于30μm时，所得利格列汀片剂的硬度和脆碎度不合格。