[发明专利]一种醋酸阿比特龙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成化学领域，涉及一种制备醋酸阿比特龙酯（式I）的新方法。

背景技术

醋酸阿比特龙酯（Zytiga），化学名：（3β）-17-（3-吡啶基）雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯，其化学结构式如下：

（I）

醋酸阿比特龙酯是由强生旗下Centocor Ortho公司开发的雄激素生物合成抑制剂，它是一种孕烯醇酮衍生物，口服后在体内转化为阿比特龙。阿比特龙通过选择性抑制CYP17酶的活性，有效抑制孕烯醇酮的转化而降低皮质醇和雄激素水平，通过阻断雄激素生成对去势抵抗前列腺癌患者发挥治疗效应。醋酸阿比特龙酯于2011年经美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品评价局（EMEA）批准上市。目前该药在临床上与泼尼松联用治疗去势抵抗性前列腺癌，其商品名为Zytiga。从机理上看，此药还可以用于乳腺癌、肠癌等疾病的治疗，这些新适应症的临床研究正在研究之中。

前列腺癌是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤。在欧美等发达国家和地区，它是男性最常见的恶性肿瘤，其死亡率居各种癌症的第二位；在我国，其发病率虽远低于西方国家，但近年来呈迅速上升趋势。发明一种低成本、高效率的合成醋酸阿比特龙酯的方法，具有重要的经济价值和社会价值。

有关文献报道的制备方法主要有：

（1） 专利WO 93/20097以醋酸脱氢表雄酮为原料，先与三氟甲磺酸酐反应制得类固醇烯醇三氟甲磺酸酯，再与二乙基（3-吡啶基）硼烷经Suzuki偶联，两步反应得到醋酸阿比特龙。此合成路线步骤较短，但产物纯化困难，不适合大规模生产。而且用到的2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶（DTBMP）、三氟甲磺酸酐和二乙基（3-吡啶基）硼烷等原料价格昂贵，工艺成本较高。

(2) 专利WO 95/09178先后通过脱氢表雄酮的成腙、碘代、与二乙基（3-吡啶基）硼烷发生偶联反应和乙酰化反应来制备目标产物。但由于该路线中成腙反应和偶联反应的反应时间较长，能耗较大，而且使用了昂贵的二乙基（3-吡啶基）硼烷，生产成本较高。

此外，中国专利CN102627681报道了将二乙基（3-吡啶基）硼烷替换为3-吡啶卤化锌，在催化剂作用下和17-碘代脱氢表雄酮偶联，再经乙酰化制得醋酸阿比特龙的方法；专利CN102838649以3-卤代吡啶为原料，在催化剂作用下与17-碘代脱氢表雄酮偶联，制得醋酸阿比特龙；专利CN102898495则采用了一种吡啶基格氏试剂与3-乙酰氧基脱氢表雄酮反应，再经脱水反应生成目标产物的方法。

综上所述，这些合成路线在生产成本、反应产率和三废排放方面仍然存在不足。所以，研究工艺更简洁，成本更低的制备醋酸阿比特龙的新方法具有重要的现实意义和经济价值。

发明内容

针对现有醋酸阿比特龙合成方法的不足，如所用试剂昂贵、合成步骤偏多，总产率不高等缺点，本发明采用如下技术方案：以醋酸脱氢表雄酮为原料，先与芳基磺酰肼反应得到醋酸脱氢表雄酮-17-腙，然后将所得的腙与3-卤代吡啶在金属催化下经偶联反应得到醋酸阿比特龙酯。

 

    

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

步骤一：

式（II）所示化合物醋酸脱氢表雄酮与芳基磺酰肼发生缩合反应，生成式（III）所示化合物醋酸脱氢表雄酮-17-腙；

其中，Ar基团为取代苯基，优选选自苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基中的一种；反应溶剂为二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙醇或异丙醇，优选为乙醇；反应温度为60~100℃；优选为80℃；反应时间为5~24小时，优选为12小时；

步骤二：

式（III）所示化合物醋酸脱氢表雄酮-17-腙与3-取代吡啶在催化剂作用下发生偶联反应，生成醋酸阿比特龙；