[发明专利]一种阿米卡星的合成方法

权利要求书

1.一种阿米卡星的合成方法，包括以下步骤：

1)通过硅烷化反应对卡那霉素A的羟基和氨基进行保护，得到甲硅烷基卡那霉素A；

2)以甲硅烷基卡那霉素A和γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸为原料，4-N,N-二甲基吡啶或1-羟基苯并三氮唑作催化剂，N,N-二环已基碳化二亚胺为缩合剂，以丙酮为溶剂，先在步骤1)所得甲硅烷基卡那霉素A中加入丙酮，再在搅拌下加入γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸和催化剂4-N,N-二甲基吡啶或1-羟基苯并三氮唑，待物料溶解完后，降温至-15～-10℃；用丙酮溶解N,N-二环已基碳化二亚胺，将其流加入上述物料中，控制反应温度-15～-10℃，流加完毕继续反应1～1.5小时，得到酰化产物；

3)将酰化产物依次经过酸解和肼解反应得到阿米卡星。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)以六甲基二硅胺烷为硅烷化试剂。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1)以乙腈为反应溶剂，加入卡那霉素A和六甲基二硅胺烷，升温至75～80℃回流反应，反应完毕降温至40℃以下，静置，分层，分离收集下层，得甲硅烷基卡那霉素A。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中所述催化剂的用量为卡那霉素A重量的2～3％。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)所用γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸与步骤1)所用卡那霉素A的摩尔比为1:1.05～1:1.25。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)所用缩合剂N,N-二环已基碳化二亚胺与步骤1)所用卡那霉素A的摩尔比为1:1.3～1:1.6。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中的酸解反应具体是：将步骤2)所得酰化产物在搅拌下加入盐酸酸解，使料液pH2～3，酸解完毕，静置，取下层酸解液通过抽滤，并用去离子水多次洗涤滤饼，洗水并入酸解液中。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中的肼解反应具体是：将酸解液抽真空，蒸馏除有机溶剂，得PK₈浓缩液；加入氨水，使料液pH达到8.0～8.5；加入水合肼，升温至85～95℃肼解。

9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)肼解后降温至40～45℃，加入盐酸调pH为3～4，真空过滤得阿米卡星合成液，进一步分离纯化得阿米卡星。