[发明专利]一种稳定的I晶型硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种稳定的I晶型硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷(clopidogrel bisulfate)为噻吩并吡啶类衍生物，是新一代血小板抑制剂，能够选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GP111b/111a复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。此外硫酸氢氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化，抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。硫酸氢氯吡格雷与其他血小板抑制剂相比，具有疗效强、费用低、副作用小等优点。经过十几年的广泛使用，该品种目前已是防治动脉粥样硬化和心脑血管栓塞型不良反应及其并发症的一线用药。

欧洲专利EP20020805215公开了硫酸氢氯吡格雷的多种晶型形态。通常，热力学稳定性越好的晶型溶解度越低，在常用的无定型及I型、II型硫酸氢氯吡格雷中，II型硫酸氢氯吡格雷的热力学稳定性最好，当然溶解度也是最低的，同时生产II晶型需要的时间比I晶型多2-3倍；无定型硫酸氢氯吡格雷溶解度最好，但稳定性最差，很容易向热力学稳定性好的I型、II型转化；而I型硫酸氢氯吡格雷的稳定性和溶解度介于两者之间，是一种较理想的可以作为药物活性成分的晶体形式。本发明涉及的晶型为I晶型，但是I晶型硫酸氢氯吡格雷片剂在制备过程中存在严重的粘冲现象，且稳定性差，不适合工业化生产，近年来不断有研究者试图解决该问题。

中国专利申请CN200610063151.7公开了干法制粒工艺，使用微粉硅胶和甘油棕榈酸硬脂酸酯作为润滑剂，通过研磨等量递增法可以减少氯吡格雷左旋异构体的产生。

专利申请CN201010106188.X选用微粉硅胶为抗粘剂/覆盖剂，包裹硫酸氢氯吡格雷，再以粘合剂的醇溶液湿法制粒，从而防止或者减少在压片过程中在压片机冲头或者模具上的粘结现象。

中国专利CN200805053.8、欧洲专利EP2068838、世界专利WO2008001201均采用熔融造粒工艺制备硫酸氢氯吡格雷片，起到掩味或者抗粘或者增加稳定性的作用。

专利CN200910256453和CN201010136423分别选用二甲硅油和液体石蜡为润滑剂，保证加工过程的顺利完成同时也保证片剂的稳定性。

专利CN200810154964公开了一种含有I晶型硫酸氢氯吡格雷的稳定的药物组合物，以聚乙二醇和微粉硅胶为抗粘剂，储存过程中晶型不会发生转变。

专利CN201010198134.0公开了中值粒径D50为120μm～1000μm的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒，通过辊压、切割、整粒制得，具有静电小的特征，解决压片粘冲的问题。

专利US2010/0086590公开了用亲水性聚合物将硫酸氢氯吡格雷包裹来提高制剂稳定性、抑制氯吡格雷降解。

上述专利都是集中解决硫酸氢氯吡格雷制剂加工困难，贮存中稳定性的问题，但这些专利公开的硫酸氢氯吡格雷片的制备方法有干法制粒、熔融造粒法、流化床包衣制备颗粒后压片的方法，该种制备方法都需要消耗大量能量，而且需要复杂的生产设备。

其次，一个制药行业众所周知的问题是，评价已有国家标准药物质量的金标准是体内的生物等效，生物等效在体外表现为不同介质中溶出行为一致。硫酸氢氯吡格雷的上市制剂商品名为“波立维”，在酸性的pH2.0介质中迅速溶出，而在中性的pH6.8介质中溶出缓慢，I晶型的硫酸氢氯吡格雷在各个介质中的溶解度都高于II晶型，且不存在pH差异性。药物溶出度影响了药物在临床应用有效性和安全性问题，在开发I晶型硫酸氢氯吡格雷片时也需要通过处方解决其在各个介质中溶出行为与上市制剂一致性的问题，而这一问题，在上述已公开的专利中都尚未提及。

综上所述，针对I晶型硫酸氢氯吡格雷的药用价值以及其独特的理化性质，本领域迫切需要开发新的工艺和处方，提供工艺简单、成本低、不粘冲、稳定性好、临床应用安全有效的制剂。

发明内容

本发明的一个目的就是提供一种I晶型硫酸氢氯吡格雷片，该片剂不仅在生产和贮藏中稳定性好，而且其在不同pH的介质中溶出行为与上市产品一致，保证了药物在服用中的临床有效性和安全性。