[发明专利]一种卡巴拉汀手性中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种卡巴拉汀手性中间体及其制备方法。 

背景技术

     阿尔茨海默病（Alzheimer Disease，AD），又称老年痴呆，是一种复杂的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征是大脑萎缩，脑组织内老年斑及脑血管沉淀物形成、神经元纤维缠结，其临床症状主要表现为病人记忆和认知能力不同程度丧失，行为活动发生障碍。采用乙酰胆碱酯酶抑制剂增加脑内胆碱含量，强化中枢胆碱功能是治疗AD唯一有效的方法。 

卡巴拉汀带有氨基甲酸酯结构，可以与胆碱酯酶（AChE）的活性部位共价结合，是一种胆碱酯酶抑制剂，于2000年4月由美国FDA正式批准上市，用于治疗中、轻度老年痴呆症，而（S）- 卡巴拉汀比消旋体具有更好的活性和选择性。 

（S）- 卡巴拉汀的结构式： 

  

（S）- 卡巴拉汀的合成工艺主要有两类：

1） 采用不对称合成，直接合成具有光学活性的（S）- 卡巴拉汀。

缺点：不对称合成需要使用较为昂贵的催化剂，成本高，目前方法不成熟，技术操作复杂，不利于工业化生产； 

2）目前常规方法是先合成消旋产物，然后进行手性拆分得到药用的（S）- 卡巴拉汀。

拆分部位主要有两种： 

a） 由中间体3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚来合成外消旋的卡巴拉汀，再进行拆分得到具有药效的（S）-卡巴拉汀。从最终产物拆分，收率减半，物料损失严重，成本高；

  ；

b ）已有文献报道中多采用从中间体3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚进行拆分得到（S）-3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚，再同N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯缩合得到（S）- 卡巴拉汀。从倒数第二步产物进行拆分，拆分收率低，最高仅30%，并且拆分产物无法再次回收使用，导致成本较高；

  。

中间体3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚的合成方法有2种： 

I）以间甲氧基苯乙酮为原料，先合成1-（3-甲氧基苯基）-N,N-二甲基乙基胺，再经过脱保护反应得到;

缺点：需要经过脱保护反应，间甲氧基苯乙酮原料在我国市场上没有大批量供应，成本较高；

；

II）以间羟基苯乙酮为原料，经过与羟胺成肟反应后，再利用还原剂将肟还原成伯胺，再经过N-甲基化反应，最终合成得到;

缺点：经过三步合成得到叔胺，但是需要加氢加压设备，合成周期长，成本高，且选择性差，总收率低;

。

发明内容

如上所述，在制备药物（s）- 卡巴拉汀时，方法之一是从中间体3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚进行拆分，得到（S）- 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚。而本发明是从3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚进行拆分得到新的卡巴拉汀中间体（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚中间体，然后上甲基得到重要中间体（S）- 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚；从 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚进行拆分，拆分收率最高仅30%；而从3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚进行拆分，拆分收率可以到达40%以上。 

总体来讲，本申请的技术方案为：以3-羟基苯乙酮为原料，通过与甲胺水溶液反应生成亚胺，再还原得到3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚，在此处使用手性试剂右旋酒石酸，右旋扁桃酸或右旋樟脑磺酸进行拆分，得到（s）- 3-（1-甲基氨基）乙基）苯酚中间体，再使用甲苯、乙酸乙酯或异丙醇进行重结晶，就能到的ee（对应体过量百分数）值99.5%的（s）- 3-（1-甲基氨基）乙基）苯酚；进一步上甲基得到（S）- 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚。相应地，所采用的合成路线为： 

  

本申请提供的新的卡巴拉汀手性中间体为（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚，其分子结构为： 

   上述手性中间体（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚的制备方法包括如下步骤：

1）制备3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚；

2）将手性试剂和3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚加入到溶剂中加热至回流；

3）然后降温至20-60℃，搅拌1-6h，结晶萃取；

4）再降10-15℃，反应2-6h；

5） 过滤后并通过强碱解离得到（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚。