[发明专利]一种取代苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种重要中间体的制备方法，具体涉及一种取代苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法。

背景技术

维拉佐酮(Vilazodone)是一种新型的用于治疗重度抑郁症的药物，结构式如下：

5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺或其酸加成盐即式(1)化合物是合成维拉佐酮的关键中间体。专利CN1181067C描述了一种制备5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺的方法，反应路线如下所示。

该方法的缺点是：反应路线较长，且反应中使用的二(2-氯乙基)胺盐酸盐是一种具有遗传毒性物质，药物合成中应该尽量避免使用。

中国专利CN1232519C采用过渡金属催化的氨基化反应的方法来制备5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，反应路线如下所示。

该路线虽然步骤较短，但是要用到昂贵的过渡金属钯催化剂和三叔丁基磷配体，催化剂无法回收套用，制备成本高。氨解时采用甲酰胺氨解，需加入甲醇钠，反应时为无水反应，条件苛刻，后处理需加入溶媒萃取，操作麻烦，也不利于环保。

鉴于维拉佐酮良好的药用前景，迫切需要开发了一种新的环保，低成本操作方便，适合工业化生产的中间体制备方法

发明内容

本发明涉及一种新的制备维拉佐酮关键中间体5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺或其盐的方法，该方法克服了现有制备方法的缺陷，操作简单，避免使用昂贵催化剂，中间体分离方便，成本较低，其特征在于：以化合物(3)脱去保护基得到式(2)化合物，然后氨解得到5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺(1)，如下反应式所示：

其中

L为乙酰基；

R为C1-C6的烷基。

上述反应路线中，式(3)化合物制备式(2)化合物时，所用脱保护基的试剂为氯化氢的乙醇溶液，重量百分比浓度为5％～40％，浓度越低，反应时间越长。

上述反应路线中，式(2)化合物制备式(1)化合物时，所用氨解试剂为氨水，反应可用TLC法控制反应终点，后处理时，只需过滤就能得到目标产物，操作简单，纯度较高。

中国专利CN1232519C先氨解后脱保护基的合成策略，参照该方法，以化合物3为起始原料，先用甲酰胺进行氨解，然后用盐酸-乙醇溶液脱保护基，用HPLC方法对产品进行分析，出现一个较大杂质，这可能是因为反应过程中，脱去的保护基与酰胺反应产生了一个新杂质如下，影响了产品质量和收率。

因此本专利方法与中国专利CN1232519C的方法相比具有意想不到的优点，如下表1所示：

表1本发明与对比专利试验对比结果

综上所述，本发明所提供的制备方法具有以下优点：

1、本发明所提供的制备方法操作简单，其中脱保护和氨解两步反应后处理时只需过滤就能得到目标产物，便于大规模工业化生产。

2、本发明所提供的制备方法副反应较少，最终得到的式(1)化合物纯度和收率都比较高，可作为优质的医药中间体用于生产抗抑郁药盐酸维拉佐酮。

附图说明

图1为实施例4的HPLC图谱；

图2为对比试验2的HPLC图谱。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明的目的，其不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

起始原料化合物(3)的制备

A：5-(4-乙酰-1-基)-2-羟基苯甲醛的制备

将多聚磷酸947g(2.8mol)，4-(4-乙酰-1-基)苯酚62g(0.28mol)和乌洛托品78g(0.56mol)加入到2L四口瓶中，搅拌加热，升温至90℃，反应1小时。反应完毕，保持搅拌，加入水1L，加完再加入乙酸乙酯1L，然后倒入分页漏斗中，分出乙酯层，水洗，加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酯，蒸干得油38g。收率65％。

B：5-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(化合物3)的制备