[发明专利]含有七元内酰胺环的荜拔酰胺类似物及其制备与应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类取代的荜拔酰胺类似物。本发提供了一类取代的荜拔酰胺类似物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，结构如(I)所示。本发明还提供了这类取代的荜拔酰胺类化合物的制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类含有七元内酰胺环的荜拔酰胺类似物及其制备方法，以及在药物中的应用。

背景技术

荜拔酰胺(Piplartine)是从胡椒科胡椒属多年生草质藤本植物荜拔中提取的一种生物碱，其化学结构如下：

药理试验表明荜拔酰胺有多种生物活性，如用于神经系统方面疾病的治疗、心脑血管疾病的治疗以及抗真菌、抗抑郁和抗肿瘤作用。WO2008147483和WO2009038684分别描述了荜拔酰胺及其类似物在治疗进行性中枢神经系统多发脱髓鞘病如进行性多灶脑白质病和海马体损伤引发的神经组织相关疾病的作用。荜拔酰胺具有降血压的作用，并且能有效抵抗血小板的聚集，可用于心脑血管疾病的治疗(Antiplatelet effects ofacidamides isolated from the fruits of Piper longum L，Phytomedicine 2007,14:853)，CN200910243046.5(公开号为CN101810612A)和CN201010033836.3(公开号为CN101774875A)分别描述了荜拔酰胺类似物的合成方法及其在血栓防治药物的应用。此外，荜拔酰胺还具有较好的真菌抑制作用(Antifungal amides from Piper hispidum andPiper tuberculatum，Phytochemistry,2000,55:621)，具有一定的抗抑郁效果(Piplartine,an amide alkaloid from Piper tuberculatum,presents anxiolytic andantidepressant effects in mice，Phytomedicine,2007,14:605)。

WO2009114126描述了荜拔酰胺及其类似物通过影响肿瘤细胞内活性氧水平而起到治疗肿瘤的作用，随后CN201010034289.0(公开号为CN102125552A)报道了对荜拔酰胺结构修饰后的荜拔酰胺烷氧基取代衍生物的抗肿瘤作用。这些报道的荜拔酰胺类似物活性相对不高，因此有必要在此基础上进行结构修饰，增强化合物的活性、降低毒性，从中发现新的抗肿瘤药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一类含有七元内酰胺环的荜拔酰胺类似物，本发明的另一目的是提供所述的含有七元内酰胺环的荜拔酰胺类似物的制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的应用。

现有的荜拔酰胺结构修饰主要集中在苯环烷氧基取代部分、双键和六元内酰胺环上引入取代基，而针对荜拔酰胺自身内酰胺环的改造相对较少，本发明的技术方案主要是将六元内酰胺环扩环至七元内酰胺环，得到一类全新骨架的含有七元内酰胺环的荜拔酰胺类似物。

本发明的第一方面，提供了一类含有七元内酰胺环的荜拔酰胺类似物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，结构如(I)所示：

其中环A选自以下任一：含1个或两个以上的芳环、含1个或两个以上的芳杂环、含3-7个碳原子的饱和碳环或部分饱和碳环、含8-10个碳原子的饱和双环或不饱和双环或芳环、含1-4个独立的氮或氧或硫原子的5-6元杂芳环、含1-3个独立的氮或氧或硫原子的4-7元饱和双环或不饱和双环、含1-5个独立的氮或氧或硫原子的7-10元饱和双环或不饱和双环、含1-5个独立的氮或氧或硫原子的8-10元双芳杂环；