[发明专利]一种N,6二苯基嘧啶-4-胺类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种N,6二苯基嘧啶-4-胺类Bcr-Abl抑制剂，其特征在于，具有如下结构式：

其中，R为单取代基或双取代基，取代基为烷基或卤素；R₁为单取代基或双取代基，取代基为烷基或卤素。

2.如权利要求1所述的N,6二苯基嘧啶-4-胺类Bcr-Abl抑制剂，其特征在于，所述的R为单取代基时，取代基位于苯环上胺基的邻位、间位或对位；R₁为单取代基时，取代基位于苯环上羧基的邻位、间位或对位；

所述的R、R₁为双取代基时，取代基相同或不同，取代位置相邻或相间。

3.权利要求1或2所述的N,6二苯基嘧啶-4-胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下操作：

1)4,6-二氯嘧啶与含有取代基的苯胺发生亲核取代反应制备6-氯-N-取代苯基嘧啶-4-胺；

2)6-氯-N-取代苯基嘧啶-4-胺与对羧基苯硼酸经Suzuki偶联反应制备4-(6-取代苯胺嘧啶-4-基)苯甲酸；

3)含有取代基的苯甲酸与哌嗪反应制备得到单酰胺化的哌嗪；

4)4-(6-取代苯胺嘧啶-4-基)苯甲酸与单酰胺化的哌嗪通过缩合反应，得到N,6二苯基嘧啶-4-胺类Bcr-Abl抑制剂。

4.根据权利要求3所述的N,6二苯基嘧啶-4-胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的具体操作为：将4,6-二氯嘧啶与含有取代基的苯胺溶于异丙醇中，在搅拌的条件下滴加浓硫酸，加热回流反应，反应完后冷却至室温，放在4℃冰箱中过夜，然后抽滤，干燥滤饼，得到6-氯-N-取代苯基嘧啶-4-胺粗品；

所述步骤2)的具体操作为：将6-氯-N-取代苯基嘧啶-4-胺粗品与对羧基苯硼酸溶于乙腈和水的混合溶剂中，加入碳酸铯、四(三苯基膦)钯，以氮气保护，在90℃下恒温反应24～48小时，反应完后热抽滤，将滤液蒸干除去乙腈，再用乙酸乙酯萃取、水相用浓盐酸调节至pH为弱酸性，析出固体，然后抽滤、干燥滤饼，得到4-(6-取代苯胺嘧啶-4-基)苯甲酸。

5.根据权利要求3所述的N,6二苯基嘧啶-4-胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤3)的具体操作为：在冰浴条件下，将哌嗪加入浓盐酸中，然后在室温下搅拌反应过夜，再抽滤，干燥滤饼，得到哌嗪二盐酸盐；将含有取代基的苯甲酸用无水四氢呋喃溶解，加入CDI，室温反应2小时，然后将其逐滴加入到哌嗪二盐酸盐和哌嗪的饱和氯化钠溶液中，室温反应6小时，反应完后蒸干四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，水相用氢氧化钠溶液调至pH＝10，再用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相用无水硫酸钠干燥、然后抽滤、蒸干乙酸乙酯，得到单酰胺化的哌嗪。

6.根据权利要求3所述的N,6二苯基嘧啶-4-胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤4)的具体操作为：在冰浴条件下，将氯甲酸异丁酯滴加到含三乙胺的四氢呋喃中，搅拌至产生白色粘稠状胶体，然后向其中滴加4-(6-取代苯胺嘧啶-4-基)苯甲酸和三乙胺的四氢呋喃溶液，滴加完毕后撤去冰浴，在室温下反应过夜，生成活性酸酐，然后向其中滴加单酰胺化的哌嗪，在室温下反应24小时，反应结束后蒸干四氢呋喃，依次用饱和碳酸氢钠洗涤、乙酸乙酯萃取、萃取的有机相用无水硫酸钠干燥，最后抽滤、蒸干乙酸乙酯，得粗品，再经柱色谱分离得到N,6二苯基嘧啶-4-胺类Bcr-Abl抑制剂。

7.根据权利要求3所述的N,6二苯基嘧啶-4-胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的对羧基苯硼酸的制备步骤为：对溴甲苯通过格式反应制备格式试剂对甲苯基溴化镁，格式试剂与硼酸三甲酯反应得到对甲基苯硼酸甲酯，对甲基苯硼酸甲酯水解得到对甲基苯硼酸，对甲基苯硼酸氧化得到对羧基苯硼酸。

8.权利要求1或2所述的N,6二苯基嘧啶-4-胺类Bcr-Abl抑制剂在制备Bcr-Abl抑制剂药物中的应用。

9.权利要求1或2所述的N,6二苯基嘧啶-4-胺类Bcr-Abl抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物为治疗白血病的药物。